激活促癌Erk的蛋白质也会阻止Erk的激活
MD Anderson新闻发布于2013年4月19日
与Shc的联合使潜在的麻烦制造者远离坏公司，远离核心
MD安德森新闻发布04/19/13
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家领导的团队本周在《自然结构分子生物学》杂志上报告说，一种与促进癌症细胞信号传导密切相关的蛋白质也使信号通路的一个关键组成部分被抑制和不活跃。
高级作者约翰·拉德伯里博士说，Shc，发音为“schick”，在激活信号方面起着关键作用，当细胞受到刺激时，这些信号会导致细胞增殖（和癌症），但它意外地变成了一种肿瘤抑制因子，当细胞不太活跃时，它可以保护Erk。，安德森医学博士生物化学和分子生物学系教授。
Ladbury说:“Shc是防止细胞失控生长的一个检查点，当细胞没有受到生长因子的刺激时，它会与Erk结合。”“否则，细胞中一直存在的低水平背景信号将无法控制。”
在电池空闲时保持Erk处于受控状态
Erk的过度表达发生在许多类型的癌症中，包括卵巢癌、前列腺癌和霍奇金淋巴瘤，因此细胞对其活性的控制很重要。
在没有外部生长因子刺激的情况下，细胞仍然活跃，但细胞信号发生的水平较低，Ladbury将其与汽车空转相比，随时准备发动。在这些条件下，控制机制到位，以防止细胞启动。Shc就是其中一个控制器。
拉德伯里说：“我们基本上是在观察处于静止但准备就绪状态的细胞。”。“我认为这更像是一个细胞在组织中的行为，它通常不会像我们在实验室研究信号时那样获得大量的生长因子。细胞中仍有很多活动，基本上是背景活动。”
Ladbury指出，这些发现指出了许多治疗的可能性，包括测量Shc浓度水平作为诊断工具，以及寻找小分子药物阻断生长因子向Shc的信号传导，使其与Erk结合。
增长因素为Erk提供了双重推动力
当适当的生长因子受体受到刺激时，Erk在MAP激酶途径中被激活。它潜入细胞核并启动多种基因，当信号失控时，这些基因的作用有助于癌症增殖、血管生成和转移。
当细胞表面的受体酪氨酸激酶与生长因子连接时，它们通常通过Shc发出信号，引发一系列导致Erk激活的作用。Ladbury和同事研究了Shc与表皮生长因子受体（EGFR）信号的联系。
研究小组在哺乳动物细胞系中发现:
- 在非刺激条件下，Shc在两种蛋白质上唯一的结合位点与细胞质中的Erk结合。
- 通过EGFR的刺激减少了这种联系，但不是通过在Shc Erk结合位点与Shc竞争。
- 相反，在细胞外部的刺激下，EGFR会在自身特定部位添加磷酸基。其中一种与Shc形成结合，扭曲了蛋白质的形状，使Erk无法结合。
- 过表达Shc会减少活化Erk的数量，因为Shc会清除游离Erk分子。
- 用短发夹状RNA去除Shc表达导致更高水平的活化Erk。
- 当与Shc分离后，Erk进入细胞核并在细胞没有受到刺激时激活基因。因此，在不受Shc控制的情况下，Erk可以在细胞内肆意活动，导致细胞无限制繁殖。
已确认Shc Erk连接
Ladbury和他的同事随后在线虫身上测试了他们的结果，线虫是一种经常用于生物学研究的蠕虫模型。188bet体育网址人类和蠕虫之间的Shc和Erk非常相似。
实验表明，Shc通过将Erk从蠕虫的Ras-Raf-Mek MAPK通路中隔离出来，从而阻断Erk功能。没有Shc-Erk连接，MAPK通路被激活，导致Erk过度激活。
Ladbury说，EGFR刺激不仅通过Shc和MAPK途径启动Erk的正常激活，而且还通过打破与Shc的联系，释放Erk以获得更大的激活。
与拉德伯里的合著者包括第一作者孙建民和林志川博士、费尔南多·梅洛博士、扎马尔·艾哈迈德博士和斯特凡·阿罗尔德博士，他们都是安德森医学博士生物化学和分子生物学系的成员；英国伦敦癌症研究所罗杰·乔治博士；埃利诺，比格斯，巴斯大学，巴斯，英国；安德森医学博士遗传学系的梅勒妮·德雷克和斯瓦蒂·阿鲁尔博士。188bet体育网址
SUN是德克萨斯大学生物医学研究生院的研究生，由MD安德森和德克萨斯大学健康科学中心在休斯敦联合举办。Ladbury和Arold还隶属于MD Anderson生物分子结构和功能中心。
这项研究的经费是由美国国立卫生研究188bet体育网址院（GM98200）、G. Harold和莱拉·梅瑟慈善基金会和MD安德森癌症中心信托基金提供的。安德森博士还获得了美国国立卫生研究院国家癌症研究所（P30 CA016672）颁发的癌症中心支持拨款。