188bet体育网址研究人员发现蛋白质会促进癌症，抑制抗肿瘤免疫

在小鼠横座板肺癌的发展目标定位TBK1，释放免疫反应

MD安德森新闻发布2019年12月2日

188bet体育网址在得克萨斯大学MD安德森癌症中心的大学的研究人员发现，参与免疫应答对微生物的蛋白质还可以加速癌症的发展和抑制免疫反应的疾病。

在肺癌小鼠模型的工作，研究小组发现TANK结合激酶1（TBK1），当它们被生长因子，而不是由先天免疫机制启动了接头蛋白TBK结合蛋白1（TBKBP1）导致肿瘤的发生。他们的研究结果今天报道在Nature Cell Biology。

“我们的工作还提供了第一手的证据表明，肿瘤细胞介导的免疫功能TBK1，这表明针对TBK1都将抑制肿瘤的生长，并促进抗肿瘤免疫，”资深作者邵琮僳嗯博士，教授免疫学。

最近的研究表明188bet体育网址，TBK1，通常介导I型干扰素的诱导响应于病毒或细菌，也促进了KRAS依赖性癌症细胞的生存和繁殖。Sun和同事们着手查明TBK1对肿瘤细胞的影响及其在体内的癌症发展中的作用。

他们首先发现，在设计的小鼠模型中敲除TBK1自发发展肺癌由KRAS突变驱动的急剧减少肿瘤的数量和大小。在人肺癌系促进的敲低程序性细胞死亡和抑制肿瘤生长。

在一系列的实验中，研究人员发现，TBK1和TBKBP1形成激活的188bet体育网址mTORC1促进肿瘤发展的一个生长因子信号传导轴。该途径由TBKBP1招募TBK1的蛋白激酶C-θ（PKCθ），通过称为CARD10支架蛋白，使PKCθ以激活TBK1。

呫诺抑制TBK1，缩小肿瘤

为了测试蛋白的治疗潜力，他们治疗的小鼠与呫诺，批准由美国食品和药物管理局的膏状物，以治疗某些口腔溃疡的药物KRAS驱动的肺癌。该药最近被确定为TBK1抑制剂。小鼠注射氨来呫诺曾在肺肿瘤的数量和规模的急剧减少。

KRAS驱动癌症对免疫反应性，但研究人员发现氨来呫诺致敏肿瘤对免疫T细胞的CTLA-4的检查点的封锁。188bet体育网址

撞倒TBK1在KRAS驱动小鼠模型在小鼠的肺中增加的效应CD4辅助性T细胞和CD8细胞的杀伤T细胞的频率。类似的实验在另一小鼠模型也降低的免疫抑制髓源抑制细胞的频率。

其它实验牵连TBK1在促进糖酵解 - 糖燃烧代谢过程，还抑制免疫系统 - 和PD-L1的存在增加，在肿瘤细胞上的蛋白质关闭通过与PD-1蛋白质的连接攻击T细胞在其细胞表面。

治疗呫诺和抗CTLA-4免疫治疗刺激在小鼠模型中的免疫应答和降低的肿瘤的大小和频率。

“我们正在继续研究TBK1在不同类型的使用动物模型免疫细胞的信号传导功能和评估使用TBK1临床前癌症模型的治疗潜力，”孙说。

虽然呫诺已经在临床试验中进行了测试，治疗2型糖尿病和肥胖，没有临床试验打开测试抗癌症药物。孙说，他的团队将继续前研究需要奠定临床试验基础，包括研究，以确定是否对其他癌症类188bet体育网址型呫诺可能会奏效。

“TBK1的全球抑制呫诺的一个潜在的限制是与免疫细胞因子刺激I型干扰素的诱导干扰，”孙说。“一个更有效的方法是选择性地靶向TBKBP1 / TBK1轴线是可有可无的I型干扰素诱导”。

共同作者与Sun是第一作者乐乐朱博士，延川李，博士，小平谢，博士，小菲周，博士，美的谷博士，Zuliang杰博士，骏荣柯，博士，甜笑高，布兰卡埃尔南德斯和程旭红，所有免疫学系。

这项研究是由美国国立卫生研究院（AI057555），从MD安德森的中心炎症和癌症，并从美国国家癌症研究所MD安德森癌症中心支援津贴（P30CA016672）种子基金资助。

合着者天啸是访问学生和Sun是生物医学科学学院的MD安德森/ UTHealth学校中的一员。