188bet体育网址研究人员发现，联合用药可以增强ipilimumab的免疫治疗
抗ctla -4治疗触发对T细胞的免疫抑制EZH2;临床试验开放
MD安德森新闻发布2018年6月15日
德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员称，使用一种靶向疗法来阻断抑制T细胞活性的蛋白质，可以提高免疫检查点抑制剂的治疗效果188bet体育网址今天的报告发表在《临床研究杂志》上
研究小组发现，在接受ipilimumab治疗后，患者免疫T细胞中的EZH2升高。ipilimumab是一种通过阻断T细胞上CTLA-4的活性来释放免疫反应的药物，这些白血球是适应性免疫系统的靶向战士。
“免疫检查点疗法在一些患者身上产生了显著的临床反应，但为了让更多的患者受益，我们需要合理设计联合疗法，”资深作者说Padmanee沙玛M.D, Ph.D.，教授泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学。
“我们的研究表明，抗ctla -4疗法可以导致T细胞中EZH2的表达增加，这可以减少T细胞的反应，”Sharma说。
小鼠模型的临床前研究表明188bet体育网址，联合使用抑制EZH2和ipilimumab的药物可以改善T细胞反应、肿瘤排斥反应和延长生存期。MD Anderson的188bet体育网址研究人员已经将这些发现应用到临床中联合用药的临床试验今年春天开放。
ipilimumab治疗患者的第一个线索
该团队的研究始于夏尔马188bet体育网址实验室的第一作者、医学博士桑吉塔·戈斯瓦米(Sangeeta Goswami)对ipilimumab临床试验患者样本的观察。夏尔马的团队，和MD安德森的团队一起工作免疫治疗平台他检查了膀胱癌、前列腺癌和黑色素瘤患者在治疗前后的样本，以分析其免疫活动的变化。
Goswami发现，在接受ipilimumab治疗后，患者T细胞中EZH2水平升高，通过前列腺特异性抗原水平测定，这种升高与前列腺癌进展相关。
众所周知，EZH2在表观遗传学上起作用，通过调节组蛋白来稳定调节性T细胞中转录因子的表达，从而抑制基因，从而抑制免疫应答。
为了更好地了解EZH2升高的后果，Goswami、Sharma和同事们进行了一系列实验室实验。
他们首次证明EZH2抑制增强了效应T细胞(CD8+和CD4+ T细胞)的功能。Goswami对四种不同的抑制剂进行了一系列试验，首次发现cmc -1205抑制T细胞向调节性T细胞分化的效果最大。
后续实验表明，EZH2抑制使调节性T细胞失去抑制能力，表型改变为效应样T细胞。此外，在接种膀胱癌细胞系后，与对照组小鼠相比，其调控性T细胞上基因缺失EZH2的小鼠肿瘤显著消退。他们肿瘤内外的cd8阳性T细胞水平也有所升高
与anti-CTLA-4
T细胞被CD28激活，CD28是一种共刺激分子，一旦T细胞受体与抗原靶相连接，它就会激活T细胞。CD28还打开CTLA-4，一个免疫检查点。研究小组假设，用ipilimumab阻断CTLA-4会导致CD28信号的夸大，从而增加T细胞中的EZH2。
通过检测易普利姆玛治疗膀胱癌、黑色素瘤和前列腺癌患者前后收集的T细胞，研究小组发现治疗后效应T细胞和调节性T细胞中EZH2表达增加。在前列腺癌患者中，T细胞中EZH2的升高与psa检测的肿瘤进展相关。
联合用药可以抑制肿瘤的生长
与ipilimumab治疗和cpi - 1205组合造成重大减少肿瘤的生长,显著提高生存,调节性T细胞的比例减少,增加tumor-penetrating效应细胞与药物治疗相比,在两种类型的老鼠,一个开发膀胱癌和黑色素瘤。
对EZH2基因被ipilimumab敲除的小鼠进行治疗后，免疫系统产生了完全的肿瘤排斥反应。
在联合用药的小鼠中未观察到免疫相关的毒性。
MD Anderson的第一阶段临床试验是一项安全性和剂量性试验，用于治疗晚期肿瘤患者，联合使用pi -1205和ipilimumab或pi -1205和pembrolizumab, pembrolizumab可以阻断PD1，一个不同的免疫检查点。
与Sharma和Goswami合著的作者是生殖泌尿系肿瘤医学的Jan Zhang、Swetha Anandhan、Xiong Liangwen博士、Ana Aparicio医学博士和Sumit Subudhi医学博士;星座制药公司的Irina Apostolou博士、Jill Skepner博士和Patrick Trojer博士;MD安德森免疫治疗平台医学博士张学军、赵浩博士;还有免疫学博士吉姆·艾利森。Anandhan是MD Anderson/UTHealth生物医学科学研究生院的一名研究生。
Sharma就职于生产CPI-1205的星座制药公司的科学顾问委员会。她曾为百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)咨询，后者是ipilimumab的生产商，其商业名称为Yervoy。
这项研究的资金由帕克癌症免疫治疗研188bet体育网址究所提供，并由美国国立卫生研究院的国家癌症研究所拨款(RO1CA163793)。