蛋白质抑制p53，促使乳腺细胞向癌症转变
MD Anderson新闻发布于2010年12月15日
TRIM24的高表达在乳腺癌中很常见，与低生存率相关
MD安德森新闻发布12/15/10
最近鉴定的TRIM24蛋白在将正常乳腺细胞推向快速细胞增殖中并且可能进入乳腺癌时起着积极作用。
据《自然》杂志报道，由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员领导的一个小组发现，TRIM24188bet体育网址(含三部分基序的24)推动雌激素反应基因向积极表达。这种表达反过来又为乳腺细胞的恶性转化奠定了基础。TRIM24的功能是通过阅读雌激素调控基因的特定代码或签名，并招募雌激素受体来激活基因。大约70%的乳腺癌雌激素受体呈阳性;它们的生长是由雌激素驱动的。
标记为破坏的肿瘤抑制因子
Trim24是染色质调节剂，通常将肿瘤抑制剂P53保持在低水平，直至召集其以减少细胞应激或细胞中的DNA损伤。然而，Trim24的异常高表达抑制了P53水平，使细胞更容易受到导致癌症的细胞损伤类型的影响。在乳腺细胞中，高水平的TRIM24还刺激雌激素受体活性，递送燃料细胞增殖和生长的一两枚冲头。
“我们发现TRIM24通过将泛素放置在其上，从而将其标记为销毁来负调节P53，”MD Anderson的生物化学和分子生物学系教授米歇尔C. Barton。“两个Trim24的结构域表明它可能与蛋白质相互作用，该蛋白质是将DNA卷入染色质的组蛋白。TRIM24是放置在功能的组蛋白上的特定修改的解释器 - 我们称之为组蛋白代码或组蛋白条码。”然后读取组蛋白修改阐明的特定条形码，接收其关于是否激活基因的情况。
Barton补充说，这些结构域表明TRIM24不仅可以读取组蛋白代码，而且实际上读取的是组蛋白条形码的一个非常不同寻常的字母拼写。这种不寻常的组蛋白特征出现在雌激素反应元件上——在DNA中雌激素受体结合的地方——它调节被TRIM24过度刺激的雌激素调控基因。这些基因促使细胞增殖，并可能导致肿瘤发生。
过表达饰边24削减生存
当研究人员检查了许188bet体育网址多乳腺癌细胞系时，它们发现TRIM24在每个乳腺癌中过表达。“因为Trim24在正常细胞中基本上无法检测到，”Barton表示，“我们认为凭借其过度表达，它是负面调节P53和过度刺激的雌激素受体，反过来促进增殖。”
与MD Anderson的Mien-Chie Hung，Ph.D.，分子和细胞肿瘤部主席的合作，进一步加强了Trim24在乳腺细胞增殖和肿瘤发生中的作用的情况。当病理学家Weiya xia，M.D.，128例乳腺癌患者的筛查活组织检查，她发现Trim24以70％过表达。这些患者的总生存率为50个月，其中一半至少幸存下来。
在30%的女性中，TRIM24要么检测不到，要么表达得非常低。在这两组中，女性的乳腺癌没有转移，90%的人活了50个月。
未来研究的途径188bet体育网址
Barton说:“我们认为TRIM24将是一个很好的治疗靶点，因为如果你消除或使TRIM24失活，你可能会重新启动p53的功能，并降低乳腺肿瘤细胞中雌激素受体的功能。”“在er阴性肿瘤中，你仍有机会选择p53，而在p53阴性的乳腺癌中，你仍有可能选择雌激素受体。”
“我们声称Trim24促进肿瘤发展，”巴顿继续“，现在我们试图通过使用乳腺上皮细胞中过表达Trim24的小鼠模型来实际证明这一点。”
188bet体育网址研究由国家卫生大学，乔治和辛西娅米切尔基金会，中国医科大学和医院，白血病，白血病和淋巴瘤社会，最大普拉克社会和马蹄铁 - 哈贵基金会的基金会。
与巴顿，夏和鸿的共同作者是文伟蔡，特蕾莎耀和慈富，博士，博士，博士生，基因和发展计划，以及生物医学研究生院;Kadir Akdemir癌症表观生物学和干细胞的中心和MD Anderson的发育生物学中心;詹新王，博士，议例，博士，议员的结构生物学计划，议员在纪念斯隆癌症中心;斯蒂芬冬天，博士和沃尔夫冈·菲斯库尔，博士生，博士生生物化学实验室在Goettingen的Max Planck Biochemistry的生物化学研究所，德国Geettingen的生物物理化学研究所;Cheng-Yu Tsai和William Plunkett，博士，MD安德森的实验治疗部;德国Leibniz-Institut毛皮Molekulare Pharmakologie的化学生物学/蛋白质化学系的Dirk Schwarzer，Ph.D.辛辛那提儿童医院医疗中心的计算医学中心Bruce Aronow，Ph.D.和或Gozani，M.D.，Ph.D.，斯坦福大学生物科学系。12/15/10