前列腺癌骨转移阻挠生产TGF-β免疫疗法
MD安德森研究人员发现细188bet体育网址胞因子丰富了群众对治疗至关重要的辅助性T细胞
MD安德森新闻发布二零一九年十一月十四日
前列腺癌如果扩散到骨骼，就会破坏骨组织，进而影响疗效免疫抑制剂检查站德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员通过阻断对成功治疗至关重要的T细胞的发展188bet体育网址报告在细胞。
这个发现是由Padmanee夏尔马,医学博士博士，教授泌尿生殖系统肿瘤内科和免疫学在MD安德森，解释为什么免疫疗法在对抗前列腺癌骨转移方面基本不成功，并指出一种可能的组合可以逆转这种耐药性。
他们的研究结果还强调需要看转移性癌在不同的光线。
“我们倾向于认为4期疾病是统一的，但并不是完全一样的，”Sharma说。“我们需要对不同转移区域的免疫微环境进行更深入的思考，以便在开发治疗方案时考虑这些微环境中不同的免疫反应。”
188bet体育网址研究指出，抗TGF-β，抗CTLA-4组合
小组发现，引起肿瘤导致大规模生产转化生长因子-β（TGF-β），蛋白质的骨破坏，导致辅助性T细胞会分化成Th17细胞CD4细胞，而不是Th1型CD4效应细胞需要触发抗肿瘤免疫应答。
结合anti-TGF-βCTLA-4检查点的抑制剂治疗T细胞抑制骨转移的增长在一个小鼠模型。“我们努力开发结合临床试验anti-CTLA-4和反TGF-β转移性前列腺癌,”Sharma说。
大多数的男性前列腺癌有他们的癌症进展转移性去势抗性疾病，这几乎是均匀地致死。关于男人有4期前列腺癌70-80％发展为骨转移。虽然最近夏尔马和他的同事的188bet体育网址研究表明，抗CTLA-4的组合（易普利姆玛）和抗PD-1（nivolumab）检查点抑制剂可以帮助一些男性有4期前列腺癌，它在很大程度上未能对骨转移。
为了了解这个问题，Sharma的团队首先检查了患者治疗前和治疗后的骨髓，以寻找治疗耐药性的线索。他们进一步探索了他们在转移性前列腺癌小鼠模型中的观察结果，并测试了联合疗法——从人类身上“反向翻译”他们的发现。
缺乏Th1 CD4 T细胞
当它起作用时，免疫检查点阻断扩大Th1 CD4效应细胞，从而激活杀伤CD8 T细胞，产生长期记忆细胞。
该研究小组发现大量的Th1效应在与易普利姆玛治疗的患者的软组织，但这些关键的细胞在骨子里，他们却发现丰富的Th17细胞基本上不存在。
“这里的重点是Th1细胞的缺失，”Sharma说。细胞因子使辅助细胞分化为不同类型，在骨微环境中产生大量Th17细胞。Th17细胞的功能尚不清楚。
该团队开发的转移性疾病的两种小鼠模型 - 一个表示骨转移和表示初级前列腺癌或软组织转移的皮下模型。
作为人类，易普利姆玛和nivolumab联合治疗肿瘤缩小，并与软组织转移的小鼠的存活率延长，但对肿瘤的骨转移的存活率的影响很小。
治疗扩大了肿瘤在软组织和骨中的浸润CD4和CD8 T细胞，但未能抑制骨肿瘤的生长。T细胞的流式细胞术分析显示了原因。骨肿瘤中CD4 T细胞仅为Th17和调节性T细胞(Treg)系。treg抑制免疫反应。没有Th1效应细胞。
在皮下模型中，治疗前检测到Th1效应物，治疗后显著升高，Th17和Tregs下降。
TGF-β保护骨肿瘤
缺乏Th1细胞在骨髓中的建议在骨微环境的独特的细胞因子谱。该小组分析了荷瘤和13种细胞因子水平的小鼠无瘤股骨。
他们发现的重要高程TGF-β,抑制Th1血统和驱动都Th17 Treg发展。Th17还需要白细胞介素-6的存在，如预期的那样，白细胞介素-6在骨髓中大量存在。
骨转移引发异常骨重塑和骨组件被称为TGF-β的主要储集层。研究小组推测,骨基质重塑导致前列腺癌骨转移的高TGF-β水平。
他们的实验证实，破骨细胞 - 细胞降解骨 - 由肿瘤活性释放TGF-β的过量而它们削弱骨表面。
测试假说对于人类来说,他们比较TGF-β水平健康捐献者的骨髓和前列腺癌骨转移患者,没有。TGF-β水平没有区别健康对照组和患者之间无骨转移,而骨肿瘤患者异常高水平的TGF-β骨头。
阻塞TGF-β恢复Th1细胞,促进免疫疗法
治疗骨转移与易普利姆玛和nivolumab组合小鼠未能阻止肿瘤的生长。但添加抗TGF-β的免疫组合停止肿瘤的生长。
反TGF-β和ipilimumab独自也能抑制骨转移的增长。这种结合还增加了Th1细胞的频率，减少了骨微环境中的treg。
与Sharma合著的有第一作者焦世平，他是德克萨斯大学MD Anderson/UTHealth生物医学研究生院的一名学生，Sumit Subudhi，医学博士，Ana Aparicio，医学博士，Baoxiang Guan，和Yuji Miura，医学博士，泌尿生殖医学肿瘤学;葛仲奇，免疫学博士。
这项研究是188bet体育网址由MD安德森的支持免疫治疗平台，它的一部分载人登月计划帕克癌症免疫治疗研究所(Parker Institute for Cancer Immunotherapy)的合作努力，旨在将科学发现迅速转化为有意义的临床进展，从而挽救病人的生命。Sharma是MD Anderson癌症免疫治疗帕克研究所的联合主任。