预先靶向治疗延迟高风险阶段3黑色瘤的复发
首要的研究表明预处理改善了在护理标准手术中的结果
MD安德森新闻发布2018年1月17日
与第3阶段疾病患者的患者的标准手术相比，对黑色素瘤之前和后，对黑色素瘤之前和之后的一对靶向疗法产生至少六倍的时间。188bet体育网址德克萨斯州大学安德森癌症中心报告柳叶刀肿瘤学。在组合治疗后手术中没有疾病迹象的患者没有转移进展。
Early results of the study comparing surgery to pre- and post-surgical treatment with the BRAF inhibitor dabrafenib and the MEK inhibitor trametinib were so strikingly positive that MD Anderson’s data safety monitoring board ordered the randomized, prospective phase II trial halted and changed to a single-arm using the combination.
“这些结果令患有手术可重型阶段3个黑素瘤的患者令人鼓舞，他面临着高度复发和转移性疾病的进展，”铅作者表示罗贝阿拉亚，M.D.，助理教授黑色素瘤医学肿瘤学。“我们的概念证据研究强烈支持进一步评估Neoadjuvant（前锻）治疗对这种高危人群的疗法，这具有少于50％的五年生存率。”
目标组合由美国食品和药物管理局批准，用于4阶段的4阶段转移黑色素瘤，其具有BRAFV600突变。Amaria，高级作者詹妮弗·瓦戈，M.D.，副教授外科肿瘤学和基因组医学并且，同事假设该组合可以帮助第3阶段BRAF-突变疾病的患者。
通过月亮射击计划推出的试验
2014年10月，调查员启动的临床审判通过了Melanoma Moon Shot™，由战士和部分MD Anderson的联合主导Moon Shots Program™加速改善癌症治疗和预防。这是第3阶段三黑色素瘤的前瞻性随机新辅助临床试验。
该试验旨在注册84名患者，随后患者患者或八周的靶向组合，然后进行手术，另外44周的组合治疗。治疗21例患者后发生临时数据分析。
在18.6个月的中位后续时间：
- 所有七种护理手术治疗的血症都有疾病进展，中位时间在2.9个月内进展。
- 14 of 14随机到Neoadjuvant组合，四个进展，中位数时间为19.7个月。
- 在七名患者的患者中，在预先治疗后达到病理完全反应，没有经历过的疾病复发。
- 在任何一个手臂上都没有达到中位的整体生存。
大多数黑素瘤在早期阶段检测到，并用手术成功治疗，但疾病蔓延到淋巴结患者的患者进展约15％。
病理完全反应的重要性
Amaria说，达到病理完全反应（PCR） - 没有通过病理学发现的病理学癌症的证据表明是一个强大的治疗成功指标。新辅助小组的十二名患者进行了手术，七个达到了PCR。只有一个复发，在与原始肿瘤相同的区域中的小肿瘤。三个达到部分病理反应的患者复发，随着所有发展脑转移，BRAF阳性疾病的常见风险。
“随着我们积累更多数据，我们可以进一步探讨病态完全反应的重要性，”战士说。“如果我们能够证明病理完全反应在实现卓越成果方面很重要，那么下一步就是问'你能做什么来获得PCR？”
在审判中采取的活组织检查和血液样本允许团队开始解决这些问题。
- 在组合治疗开始之前，未到达PCR的患者患有高水平的磷酸化ERK，在MEK途径中的生长促进蛋白质。
- 188bet体育网址研究表明，即使这些药物没有明确免疫治疗，也表明了在成功治疗中的免疫反应的证据。该团队发现PCR患者CD8阳性T细胞肿瘤的渗透，但证据表明T细胞疲惫的患者患者没有达到PCR。在这些患者中的T细胞上发现了两种检查点蛋白质，扼杀免疫反应，TIM3和LAG3。
- 整体exome测序显示响应者和非响应者之间基线的突变载荷或拷贝数改变没有显着差异。然而，没有达到PCR的人通常具有已知的遗传像差，导致对组合的抵抗力。
这些差异提供了更大，额外研究的途径，并指向可能的组合治疗方法。由于原始试验停止，11名患者注册了Neoadjuvant研究。
来自组合的毒性主要是1级和2次副作用，预期Dabrafenib和Trametinib，最常见的寒冷，头痛和发烧。共有八年级活动，没有4年级活动，没有死亡与治疗有关。两个患者在手术臂和一个在新辅助手臂中的一个患者死于疾病进展。
标准护理手术臂的那些提供了各种佐剂（外科手术后）疗法，包括干扰素-α，检查点阻断药物IPILIMIMAB，生物治疗或观察。Amaria说，在审判时，审判登记时的佐剂疗法具有极低的响应率以及苛刻的副作用。只有一名患者选择在该臂上进行手术治疗。
靶向组合和免疫检查点延迟药物表现为最近临床试验中的辅助疗法。
MD Anderson研188bet体育网址究人员开发了一个国际新辅助黑色素瘤联盟，以制定更大的临床试验，以进一步探索这种方法。
诺华药品提供了药物并提供了研究的临床方面，但在研究设计，执行，数据收集，分析或解释中没有发挥作用。肿瘤和血液样本的相关研究由德克萨斯州德克萨斯州癌症预防和研究院进行资助，MD Anderson的黑素瘤月亮射击和Miriam和Sheldon G. Adelson Medical188bet体育网址 Research Foundation博士。
Co-authors with Amaria and Wargo are: Isabella Glitza M.D., Ph.D., Wen-Jen Hwu, M.D., Hussein Tawbi M.D., Ph.D., Sapna Patel M.D., Lauren Simpson, R.N., Rosalind Mouton, Haifeng Zhu Ph.D., Patrick Hwu, M.D., Adi Diab, M.D., Michael Wong, M.D., Ph.D., Jennifer McQuade, M.D., Scott Woodman, M.D., Ph.D., and Michael Davies, M.D., Ph.D., all of Melanoma Medical Oncology; co-first author Peter Prieto, M.D., Alexandre Reuben, Ph.D., Miles Andrews, Ph.D., Merrick Ross, M.D., Janice Cormier, M.D., Jeffrey Lee, M,D., Jeffrey Gershenwald, M.D., Vancheswaran Gopalakrishnan, Ph.D., Zachary Cooper, Ph.D., Richard Royal, M.D., Anthony Lucci, M.D., and Elizabeth Burton, M.B.A., all of Surgical Oncology; Michael Tetzlaff, M.D., Courtney Hudgens, Khalida Wani, Ph.D., and Alexander Lazar, M.D., all of Pathology; Christine Spencer, Li Zhao, Ph.D., and Andrew Futreal, Ph.D., all of Genomic Medicine; Roland Bassett of Biostatistics; Sangeetha Reddy, M.D., of Cancer Medicine; and Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., and Jim Allison, Ph.D., of Immunology.