临床前MD Anderson研究提示ARID1a可能是免疫治疗有用的生物标志物

常见突变基因的改变可能使肿瘤易受免疫检查点封锁

MD安德森新闻发布2018年5月7日

ARID1a是一种经常突变的肿瘤抑制基因，其功能缺失会导致正常的DNA修复缺陷，并可能使肿瘤对免疫检查点阻断疗法敏感188bet体育网址德克萨斯大学MD安德森癌症中心。临床前研究表明，ARID1A基因突变可能是预测免疫成功是有益的。

结果，今天出版自然医学他们首先确认了ARID1a在调节错配修复(MMR)中的作用，MMR是一种纠正DNA损伤的正常过程。此外，研究表明，与对照组相比，靶向PD-1的免疫检查点抑制剂治疗成功地降低了arid1a缺陷肿瘤小鼠模型的肿瘤负荷，延长了小鼠的生存时间。

在ARID1A突变频繁发生的癌症的广谱，与在透明细胞卵巢癌特别高的突变率（15-50％）的，子宫内膜癌，胃癌和膀胱癌。然而，大多数突变导致ARID1A的亏损，使其成为一个可怜的治疗靶标，解释资深作者光鹏，医学博士，博士教授，副教授临床癌症预防。

彭说:“由于这是一个在癌症中高度突变的基因，我们想更好地了解ARID1a的生物学功能和潜在的治疗弱点。”“我们进行了多种分子分析，并首次证明了ARID1a缺乏症与MMR缺乏症之间存在因果关系。”

研究人员188bet体育网址在癌细胞中进行了筛选，以确定与ARID1a相互作用的蛋白质，并发现了与MSH2的联系，MSH2是一种在调节MMR中起关键作用的蛋白质。额外的在体外实验证实ARID1a对正常MMR功能至关重要。

MMR缺陷的肿瘤随着疾病进展积累大量的基因突变和相应的突变蛋白或新抗原。这些新抗原被认为是刺激免疫反应，使他们更容易受到检查点封锁治疗。

因此，研188bet体育网址究人员从癌症基因组图谱（TCGA）分析跨癌症类型的数据，并确认与ARID1A基因突变的肿瘤确实进行高负载突变。此外，ARID1A突变是与微卫星不稳定性（MSI），另一个标记为MMR功能障碍的肿瘤更常见。

“FDA已经批准了MMR缺陷为使用检查点封锁免疫治疗的一个标志，”彭说。“因此，我们想知道ARID1A基因缺陷的肿瘤是否会增加至检查站封锁敏感，因为他们已经受损的MMR并增加负载突变。”

TCGA数据的进一步分析显示，与ARID1A突变的肿瘤表现出免疫系统的激活，根据免疫标记物的基因表达水平。因此，研究人员调查了与ARID188bet体育网址1A基因突变的肿瘤治疗使用检查点封锁抑制剂。

同时使用卵巢癌和结肠直肠癌的小鼠模型中，研究人员比较抗PD-1的治疗在小鼠ARID1A-突变的肿瘤相对于具有官能ARID1A188bet体育网址控制的有效性。治疗检查站阻断治疗显著提高小鼠的生存期ARID1A基因突变，提示免疫治疗可用于治疗ARID1A基因突变的肿瘤。

彭说:“我们的发现将ARID1a突变与MMR缺乏联系起来，从而提供了通过免疫检查点封锁的治疗靶点。”“我们希望我们的数据将有助于临床研究，测试ARID1a作为检查点封锁疗法的新生物标志物。”

今后的工作将需要确认研究人员的发现临床患者样本英寸188bet体育网址彭希望发起的临床研究，以调查ARID1A基因突变的跨癌症类型的值作为应对检查站封锁抑制剂的预测靶向PD-1。

除了彭，MD安德森作者包括:沈建峰博士，王璐璐博士，杨鹏博士，所有临床癌症预防;朱振林，博士，赵伟，博士，梁继勇，医学博士，Gordon Mills，医学博士，博士，系统生物学;葛中启博士、韩亮博士，生物信息学与计算生物学;Prabodh Kapoor博士和Xuetong Shen博士，分别来自表观遗传学和分子致癌学;宋淑梅，医学博士，Jaffer Ajani，医学博士，均来自胃肠道医学肿瘤学;刘劲松，病理学硕士、博士。其他合著者包括:Zachary Nagel博士和Leona Samson博士，麻省理工学院，剑桥，MA;华中科技大学邹军博士、王晨博士、马向毅博士、马丁硕博士;李国敏博士，德克萨斯大学西南医学中心，达拉斯，德克萨斯州。

这项研究是由美国国家癌症研究所（CA016672），国防部（OC140431），美国国立卫生研究院（CA181663，GM093104）和得克萨斯州的癌症预防研究所（RP160242）资助。188bet体育网址