Poziotinib活跃在EGFR外显子20突变非小细胞肺癌疗效高度依赖插入位置
研究表明,一个新的水平所需的精密医学是肺癌
2022年7月11日,安德森新闻发布
poziotinib的二期临床试验非小细胞肺癌(NSCLC)和表皮生长因子受体(EGFR) 20外显子突变,由研究人员188bet体育网址德克萨斯大学MD安德森癌症中心发现,药物有显著的抗肿瘤活性和功效是高度依赖于外显子的位置插入20个循环,这可能会影响未来的临床试验EGFR外显子20靶向治疗。
这项研究发表在癌症细胞显示,32%的总体响应速率在所有患者20 EGFR外显子突变,但这种功效的变化取决于突变的位置:观察整体回应率46%”near-loop“插入和0%的反应率是观察“far-loop”插入。结果建立在先前的研究发现研究小组发表188bet体育网址自然医学支持药物患者的活动20 EGFR外显子突变,以及一项研究自然证明分类EGFR突变通过结构和功能可以更准确地匹配NSCLC患者有效的治疗方法。
20“EGFR外显子突变的肺癌通常没有太大反应类型的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已经很大程度上成功地针对古典EGFR突变,离开这个病人人口几乎没有有效的治疗方法,”资深作者说约翰•Heymach医学博士博士。主席胸/头部和颈部医学肿瘤学。“我们的研究不仅给希望潜在有益的治疗选择,但对于一个新的水平的精度更好的目标20 EGFR外显子突变和设计更有效的临床试验。”
20外显子突变的特点是循环中的插入额外的氨基酸c端αC-helix结束后,内,外显子20折叠EGFR蛋白。插入导致缺陷drug-binding口袋,可以减少一些TKIs敏感性。标准的测序方法用于识别突变包括氨基酸插入的位置。在这项研究中,研究人员定义near-l188bet体育网址oop插入氨基酸A767 P772,和far-loop插入P772之外。
早期的试验结果暗示插入位置的重要性,所以研究小组使用临床前模型,包括细胞系和分子动力学模拟,调查这一观点。188bet体育网址第二代TKI他们发现poziotinib,更有效地绑定到EGFR蛋白外显子20插入在不久的循环与循环。这一发现时验证临床反应的基础上,分析了循环插入的位置。
“定义EGFR外显子20通道突变是一个重大步骤,现在我们已经更进一步发现即使在20外显子,并不是所有的突变是相同的,”作者说亚希尔Elamin,医学博士的胸/助理教授医学肿瘤学头部和颈部。“虽然还需要进一步的研究,这些188bet体育网址研究结果可能适用于其他外显子20抑制剂,和未来的临床试验应考虑外显子20插入位置。”
研究主要终点会见了可管理的安全性
单中心研究(NCT03066206)招收50晚期非小细胞肺癌患者与EGFR外显子点突变或插入20。患者接受poziotinib, TKI Heymach的团队发现和改造的20外显子突变的非小细胞肺癌的治疗。这个设置188bet体育网址的研究推进poziotinib MD安德森的支持肺癌登月®机构的一部分载人登月计划®共同努力加快发展科学发现到临床进步挽救病人的生命。
临床试验登记人口60%女性,年龄中位数为62。种族的人口中有76%是白人,16%是亚洲人,8%的非裔美国人。几乎所有的患者(94%)之前收到至少一个系统性治疗。
研究了其主要终点的客观缓解率(ORR)的30%或更高版本,与32%和31%或者由调查员和盲目的独立审查评估,分别。中位无进展生存(PFS)是5.5个月,平均响应时间是8.6个月,中位总生存期是19.2个月。
转化结果表明,耐药机制可分为两个公认的表皮生长因子受体抑制剂的分类:EGFR-dependent机制,如获得T790M和C797S突变,和EGFR-independent机制,如epithelial-to-mesenchymal过渡。这些数据提供了第一个确认已知抗表皮生长因子受体抑制剂机制同样适用于外显子20抑制剂。
大多数病人经历了1级或2毒性,腹泻(92%)、皮疹(90%)、口腔粘膜炎(68%)、甲沟炎(68%)和干燥的皮肤(60%)是最不良事件发表评论。开始治疗后患者,后跟一个皮肤科医生来帮助管理皮肤毒性。只有三个患者(6%)停止治疗由于不良事件。总共36例(72%)剂量减少因不良事件;中位数PFS相近减量组和完整的研究人群。
基于这些结果,几个正在进行的临床试验评估poziotinib EGFR外显子20突变NSCLC在较大,国际军团和测试替代计量策略,在保持药效的基础上减少毒性。
这项研究是188bet体育网址由频谱制药、美国国立卫生研究院和国家癌症研究所(R01 CA190628、R01 CA234183 R01 CA247975, P30 CA016672, P50 CA070907, 1 u54ca224065-01),肺癌和登月计划。进一步的研究支持提供的188bet体育网址癌症预防和得克萨斯研究所(RP200150),大卫·布鲁顿小椅子,Rexanna的基础战斗肺癌,肺癌Kopelman基金研究、外显子20组,肺癌症研究基金会,威廉先生p . Hallman肺癌研究基金会和ASCO职业发展奖。
MD安德森有机构财务利益冲突与光谱相关研究。188bet体育网址Heymach也收到研究支持,经济利益与频谱188bet体育网址。MD安德森已经实现了一个机构的利益冲突管理和监测计划对安德森的行为的研究。188bet体育网址MD安德森,包括Heymach,已经申请了专利使用poziotinib和授权频谱的技术。MD安德森,包括Heymach,有一个未决专利提交EGFR TKI-resistant NSCLC的治疗,另一个用于分类的表皮生长因子受体突变。Rexanna Heymach担任科学顾问的基础战斗肺癌表皮生长因子受体抵制。Elamin接收频谱的研究支持。188bet体育网址合著者的完整列表和披露是可用的纸。