PARP抑制剂改善小细胞肺癌患者的总体缓解率
MD Anderson的研究发现，新的生物标志物鉴别出无进展和总体生存率提高的患者
MD安德森发布2018年6月11日
在一项随机的II期试验中，研究人员领导188bet体育网址德克萨斯大学MD安德森癌症中心在标准化疗药物中加入PARP抑制剂veliparib可以提高小细胞肺癌(SCLC)患者的总体缓解率(ORR)。188bet体育网址研究人员还确定了一组肿瘤表达SLFN11的患者，他们的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)也受益，这提示了在SCLC中parp抑制剂敏感性的一个有前途的生物标志物。
这项研究发表在临床肿瘤学杂志。后续研究正在进行中，以确认结果，这可能导致新的治疗方案，这种罕见的和侵略性肺癌在30多年来，说劳伦Averett拜尔麻省理工学院(mit)副教授胸/头颈内科肿瘤科。
根据美国癌症协会(American Cancer Society)的数据，2018年将有超过23.4万人被诊断为肺癌，15.4050人将死于肺癌，使其成为癌症死亡的首要原因。SCLC主要与吸烟有关，约占所有肺癌的10%至15%。尽管免疫治疗和靶向药物的最新进展已经开始为非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来希望，但SCLC患者并未获得同等程度的临床进展。
“目前，大多数小细胞肺癌患者的生存期不到一年——它是美国第六大癌症死亡原因，与非小细胞肺癌无关，”拜尔说，他是这项研究的通讯作者。“我们目前还没有得到批准的靶向疗法，也没有生物标记。患者迫切需要新的治疗选择。然而，我认为我们正处在改变患者前景的风口上。”
PARP作为SCLC的治疗靶点是Byers在MD Anderson期间发现的，当时她在John Heymach的实验室工作，M.D.， Ph.D.， Ph.D.，胸/头颈肿瘤教授和主席，也是这项研究的作者。2012年，拜尔斯和海马赫发表了一篇具有里程碑意义的论文，报告了这个目标，引起了临床的极大兴趣。这个临床试验是第一个发表的随机研究作为第一项研究的结果。
PARP抑制剂阻断了DNA修复通路;这类抑制剂目前已被批准用于治疗brca突变的转移性乳腺癌和卵巢癌。
拜尔斯说:“和发现PARP的靶点一样重要的是，我们的研究发现了一个生物标志物，可以决定哪些小细胞肺癌患者将从这种疗法中受益。”“目前，还没有治疗这种疾病的生物标记物。能够选择病人进行适当的治疗将极大地改变我们能够提供的护理。”
在二期研究中，拜尔斯和她的同事从全国七个中心招收了104名复发的SCLC患者。在2012年至2015年期间，患者被随机分配，每天两次接受veliparib或安慰剂治疗，同时采用标准化疗方案替莫唑胺(TMZ) -全口服药物。
拜尔斯注意到，许多试验参与者患有晚期脑转移疾病和/或标准化疗失败。
四个月的PFS是主要终点，ORR、OS、veliparib的安全性和耐受性与TMZ作为次要终点。第4周和第8周通过成像来确定反应，之后每8周进行一次。
与PARP治疗相关的毒副作用包括血细胞计数缺陷，但治疗通常是耐受良好的，拜尔斯说。
4个月后，研究人员发现，在一组未188bet体育网址被选择的人群中，TMZ/veliparib组群和TMZ/安慰剂组群的PFS在统计学上没有显著差异，分别为36%和27%。两组中位OS在8.2个月和7个月时也相似。
然而，ORR(定义为肿瘤缩小患者的百分比)在TMZ/veliparib队列中几乎是TMZ/安慰剂队列的3倍，分别为39%和14%，具有显著的统计学差异。
作为这项试验的一部分，研究人员还研究了可能预测188bet体育网址SCLC对PARP抑制剂反应的候选生物标记物。这包括PARP1和被称为SLFN11的蛋白的表达，之前Byers和其他研究小组在实验室中发现，SLFN11对PARP抑制剂具有敏感性。
在SLFN11水平升高的患者中，TMZ/veliparib治疗显著延长PFS 5.7个月和OS 12.2个月，分别为3.6个月和7.5个月。这是首个研究SLFN11作为临床环境中的预测性生物标志物的研究。
拜尔斯说:“我的希望是，有朝一日，PARP抑制剂将成为第一个有利于小细胞肺癌患者的靶向治疗。”“现在，随着生物标志物的发现，我们有办法确定哪些患者可能获得最大的益处。”
基于这些结果，研究正在探索在一线治疗环境中的PARP抑制剂。拜尔斯还在一项随机试验中测试了veliparib与TMZ的高剂量联合使用，同样是在一线。拜尔斯还获得了美国国立卫生研究院的拨款，用于研究PARP抑制剂联合免疫疗法是否能改善SCLC的反应。
本研究的临床前研究得到了The188bet体育网址肺癌登月™md安德森公司的一部分载人登月计划™该组织致力于加快将科学发现转化为临床进步，从而挽救患者的生命。该研究还188bet体育网址得到了以下机构的支持:美国国家癌症研究所(NCI;U10 CA180858);美国国立卫生研究院(NIH)/美国国家癌症研究院(NCI)赠款:CCSG P30-CA008748和NIH/NCI CCSG P30-CA016672;NIH/NCI奖No. 1-R01-CA207295;还有肺活量基金会。
除了拜尔斯和海马赫，其他MD安德森作者的国家研究包括:罗伯特卡德内尔博士，埃里克Sulman医学博士，Ignacio Wistuba医学博士，Patricia de Groot医学博士，藤本俊雅博士，王静博士，刁立霞，和李洪龙。其他作者包括:纪念斯隆凯特琳癌症中心和威尔康奈尔医学院的M. Catherine Pietanza医学博士、Lee M. Krug医学博士、Mark G. Kris医学博士、Charles M. Rudin医学博士、Kaitlin M. Woo、Yevgeniya Bensman、Martin Fleisher博士和Brenda Hurtado;Saiama N. Waqar，华盛顿大学医学院MBBS;阿夫申·多拉蒂，医学博士，凯斯西储大学和大学医院，塞德曼癌症中心;克里斯汀·l·汉，医学博士，约翰·霍普金斯大学;Alberto Chiappori医学博士，H. Lee Moffitt癌症中心;陶菲克·k·奥onikoko，医学博士，埃默里大学和美国国家癌症研究所的Alice Chen。