突变体KRAS和P53配合驱动胰腺癌转移
临床前研究将CREB1鉴188bet体育网址定为常见突变基因下游的新治疗靶
MD安德森新闻稿:2021年4月10日
摘要# 2417
188bet体育网址德克萨斯大学的研究人员MD安德森癌症研究中心发现，突变的KRAS和p53是胰腺癌中突变最频繁的基因，它们通过CREB1蛋白相互作用，促进转移和肿瘤生长。在临床前模型中阻断CREB1逆转了这些作用并减少了转移，提示了致命癌症的一个重要的新治疗靶点。
研究结果今天发表在癌症发现并在虚拟上呈现美国癌症研究协会（AACR）年会2021年会议188bet体育网址通过Michael Kim，M.D.，助理教授肿瘤外科和遗传学．
“为了我们的知识，这是第一项展示这两个主要遗传司机如何共同努力促进肿瘤生长和转移的研究，”金说。“我们了解到，突变克拉斯下游的信号线直接促进突变体P53活性。该发现不仅提供了一种新的治疗目标，还提供了在这些突变蛋白的下游激活的巨大转录网络。“
突变喀斯特和TP53，在所有人类癌症中，这两种最常见的突变基因在大约70%的胰腺癌患者中同时发生。突变体喀斯特在95%的胰腺癌中发现，它会导致一种激活蛋白，异常地触发许多下游信号通路。突变体TP53导致蛋白质抑制肿瘤功能的丧失，使突变蛋白能够促进额外的致癌过程，如转移。
Kim解释说，不幸的是，目前没有一种疗法能够阻止KRAS或p53的突变形式在胰腺癌中普遍存在，所以有必要确定这些蛋白质下游常见的替代治疗靶点，从而为胰腺癌提供更有效的治疗方案。
为了了解KRAS突变体和p53可能是如何相互作用的，金的研究团队与188bet体育网址Gigi Lozano，博士。遗传学椅子，开发一种小鼠胰腺癌模型，胰腺癌特异性在肿瘤细胞中表达肿瘤细胞，使肿瘤微环境未置换。
在这个模型中，球队观察到了两倍多的转移性病变，而不是看到的P53.被基因移除，表明突变蛋白一起导致了转移潜能的显著增加。经过进一步研究，研究人员发现突变的KRAS激活C188bet体育网址REB1, CREB1是一种转录因子，然后直接与突变的p53相互作用，促进数百个基因的异常表达。
这种激活导致了表达的增加Foxa1.，进而产生新的级联反应，导致Wnt/β-catenin通路活性增加，这两者都会促进癌症转移。
在这个模型中，使用一种可用的小分子药物来靶向CREB1会导致表达降低Foxa1.，β连环蛋白以及相关的靶基因，以及相应的转移减少。虽然还为时尚早，但这些发现表明，靶向CREB1可能是阻断KRAS突变体和p53在胰腺癌中的转移效应的可行策略。
“这个合作节点的识别表明，应该在CREB1上将重点放在可治疗上剥削以改善患者结果的目标上，”kim说。“频率喀斯特和TP53人类癌症的突变，我们的发现的影响可能远远超出胰腺癌。”
展望未来，研究人员希望发现突变p53下188bet体育网址游的其他重要元素，这些元素可能会影响癌细胞或周围的肿瘤微环境。对这一复杂网络的更深入了解可能为更好地治疗胰腺癌提供额外的治疗靶点或联合治疗方法。
该研究得188bet体育网址到了国家健康研究院（NIH）（K08CA218690，P01CA117969，R01CA82577，T32 CA 009599,101，P30CA16672），美国外科医生教师研究所，德克萨斯州癌症预防研究所（Cprit）（Cprit）（RP17002），Richard K. Lavine Pancreatic Fund，Ben and Rose Cole慈善的PRIA基金会和跳过Viragh基金会。
除了金，MD安德森合作者包括:李新群，医学博士，博士，邓jenying，博士，戴秉兵，博士，Tara G. Hughes，医学博士，Christian Siangco, Jithesh Augustine，医学博士，所有外科肿瘤学博士;张云博士、Joy M. McDaniel博士、熊顺斌博士、Amanda R. Wasylishen博士、Guillermina Lozano博士。，所有的基因;Kendra Allton, Bin Liu博士，和Michelle C. Barton博士，所有表观遗传学和分子癌变;Eugene Koay，医学博士，放射肿瘤学;Florencia McAllister，医学博士，胃肠肿瘤和临床癌症预防;牵引平台的Christopher Bristow博士和Timothy P. Heffernan博士;以及谢赫·艾哈迈德·本·扎耶德·阿勒·纳哈扬胰腺癌研究中心的工商管理硕士阿尼班·迈特拉。188bet体育网址其他合著者包括佛罗里达州坦帕莫菲特癌症中心和研究所的医学博士Jason B. Fleming，作者声明没有利益冲突。188bet体育网址