骨肉瘤分析揭示了免疫治疗无效的原因

研究指出了用免疫疗法改善罕见型癌症预后的策略

MD安德森新闻发布于2020年2月21日

肿瘤标本的综合分析骨肉瘤表明多种因素导致传统的不良反应免疫抑制剂检查站的最新研究结果188bet体育网址德克萨斯大学MD安德森癌症中心。

这项研究发表在今天的《自然》杂志上自然通讯他发现，免疫细胞对肿瘤的浸润很差，可用T细胞的活性很低，缺乏免疫刺激的新抗原，以及多种免疫抑制途径，所有这些都能抑制对肿瘤的反应免疫疗法。

“这项研究很重要，不仅因为它关注的是一种罕见的癌症，而且它为理解这种癌症对免疫治疗没有反应的多方面原因奠定了基础，尽管有某些特征表明它会有反应，”通讯作者说安迪Futreal博士。主席基因组医学。“了解这些原因并开始把它们分开，确实会让我们知道如何绕过肿瘤破坏免疫系统的方法。”

骨肉瘤是最常见的骨实体瘤，尽管美国每年只有900例确诊，根据美国癌症协会。这种癌症最常发生在青少年身上。早期诊断，联合治疗化疗和手术存活率约为70%，但转移性骨肉瘤的存活率低于30%。

Futreal解释说，这些癌症的特征是大量的基因组改变和突变，这通常为免疫治疗的有效性提供了更大的潜力。然而，到目前为止，免疫检查点抑制剂在骨肉瘤临床试验中还没有被证明有效。

这项研究试图描述骨肉瘤肿瘤样本的免疫特性，这是只有在像MD Anderson这样治疗大量骨肉瘤患者的机构才有可能进行的研究。188bet体育网址

研究人员188bet体育网址对48例儿童和成人原发、复发和转移性骨肉瘤患者的肿瘤样本进行了全基因组、RNA和t细胞受体测序、免疫组织化学和反相蛋白阵列分析。大部分样本来自复发(23%)和转移性(51%)癌症。

这些样本的基因组变化与该领域先前报道的相似，并且在样本类型之间几乎没有差异。与其他癌症类型相比，这些骨肉瘤的基因组变化并不对应于突变蛋白或新抗原表达的增加，而突变蛋白或新抗原被认为可以刺激对肿瘤的免疫反应。

研究人员188bet体育网址还发现，免疫细胞对肿瘤的浸润程度通常低于其他类型的肿瘤，如肺癌和黑色素瘤，后者的免疫检查点抑制剂更有效。此外，肿瘤中的T细胞表现出低水平的活性，表现为低克隆性评分。

基因表达分析显示，在研究的样本中有三个不同的类别，与免疫浸润水平相对应。“热”肿瘤有最高程度的免疫浸润，但也有高活性的信号通路，抑制免疫活动。

相反，“冷”肿瘤的免疫浸润水平最低，人类白细胞抗原(HLA)(一种与免疫细胞交流的重要分子)的表达降低，并且有更多的基因拷贝数丢失，这意味着更高的基因组不稳定性。

有趣的是，基因的表达增加了PARP2该研究的作者之一解释说，这种蛋白可以被现有的PARP抑制剂靶向，与“冷”骨肉瘤中较低的免疫浸润有关，这为探索PARP抑制剂和检查点阻断剂联合应用的研究提供了理论基础医学博士安德鲁•利文斯顿，助理教授肉瘤医学肿瘤学和儿科。

利文斯顿说:“通过了解肿瘤基因组学和免疫反应之间的相互作用，我们可以更好地识别出更有可能从免疫治疗中获益的骨原性肉瘤患者。”“这些发现为新的临床试验奠定了基础，这些试验将免疫治疗药物与靶向或细胞疗法相结合，以改善我们的患者的预后。”

这项研究得188bet体育网址到了黛安战胜儿童癌症基金会、癌症家庭避难所、WWWW (QuadW)基金会、德克萨斯州癌症预防与研究所(R120501, RP170067)和罗伯特·A·韦尔奇杰出大学化学讲座的支持。

除了Futreal，合作作者还包括:Wu Chia-Chin、Hannah贝鲁特博士、Akash Mitra、Youyun Zheng和Jason Roszik博士，他们都来自基因组医学;J. Andrew Livingston，医学博士，肿瘤学和儿科学的肉瘤;Shailesh Advani博士，Richard Gorlick博士，Najat Daw博士，儿科学;曹少龙博士，朱振林博士，王文义博士，所有生物信息学和计算生物学;亚历山大·鲁本，胸/头颈肿瘤医学博士;戴维斯·英格拉姆，王维莲，医学博士，亚历山大·拉扎尔，医学博士，所有的病理学;梁卓康博士及林女士，生物统计学博士;史里亚库玛·帕特尔医学博士，罗伯特·本杰明医学博士，尼塔·索玛雅医学博士，安东尼·康利医学博士，帕特里克·胡医学博士，所有肿瘤肉瘤医学博士;戈登·米尔斯，系统生物学硕士、博士;和Valerae Lewis，骨科肿瘤学的医学博士。 The authors declare no conflicts of interest.