现有药物治疗失败的慢性粒细胞白血病患者的选择增加
MD Anderson新闻发布于2012年12月21日
FDA批准ponatinib，四个月内第三种药物;所有的临床试验都由MD安德森领导
MD安德森新闻发布12/21/12
美国食品和药物管理局(FDA)本月扩大了慢性髓系白血病和一种携带费城染色体(Ph+ALL)的急性淋巴母细胞白血病患者的选择。它批准了ponatinib (Iclusig)药物，该药物对这两种疾病的大量患者都有效。
两种白血病的患者对伊马替尼(格列卫)和第二代药物nilo替尼(Tasigna)和达沙替尼(Sprycel)都有强烈的反应。所有这些都是通过抑制白血病细胞上酪氨酸激酶的蛋白质，特别是引起这些疾病的异常BCR-ABL蛋白而起作用的。
然而，30- 40%的CML患者对伊马替尼有耐药性。尼洛替尼和达沙替尼对大约40% - 50%的患者有效。
“Ponatinib的可用将大大改善大多数对先前酪氨酸激酶抑制剂治疗有耐药性或不耐受的CML和PH+ALL患者的预后，”德克萨斯大学MD安德森癌症中心白血病部门的教授和副主任Jorge Cortes医学博士说。
“在患者中观察到ponatinib的临床反应，而不管其突变状态或疾病阶段。对于白血病患者来说，这是一个有价值的新治疗选择。”
新药填补了治疗的空白
Ponatinib是FDA在过去四个月里批准的第三种用于CML和Ph+ALL的药物，为肿瘤学家提供了丰富的选择。
科尔特斯领导了这三种药物的所有临床试验。另外两种是博苏替尼(Bosulif)和奥姆乙酰嗪(Synribo)。Cortes和其他白血病系的教员也领导了三种之前批准的CML疗法的许多临床试验。
Cortes说:“尽可能多的治疗癌症的方法是很重要的，因为很少有一种药物或组合能对所有患者成功。”
科尔特斯说:“这些新药填补了治疗的不同空白，因此它们可以以不同的方式为我们的患者服务。”“我们希望对他们所有人都有有效的治疗选择。”
Ponatinib (Iclusig)
Ponatinib是ARIAD制药公司开发的，旨在阻止耐药突变。最突出的是T315I，存在于多达20%的患者中，它阻断了其他酪氨酸激酶抑制剂通常与突变蛋白连接的对接站。
关键的II期临床试验,议会于12月初在美国第54血液学学会年会暨博览会在亚特兰大,ponatinib显示反应在早期阶段(慢性阶段)对CML CML,加速阶段和爆炸阶段,最严重的突变和难以治疗疾病的后期阶段。
在平均15个月跟进CML慢性期患者,149年267年(56%)有一个主要的细胞遗传学反应(减少细胞携带的35%或更少的费城染色体)和46%有一个完整的细胞遗传学反应(没有细胞与骨髓的费城染色体)。
在64例T315I突变的慢性CML患者中，45例(70%)达到主要的细胞遗传学应答，66%达到完全的细胞遗传学应答。CML加速期和原始期的患者分别达到了57%和34%的主要血液学反应(血液中CML细胞的大量减少)。
Bosutinib (Bosulif)
bosutinib是一种第二代酪氨酸激酶抑制剂，可对抗许多引起耐药性的BCR-ABL突变。一个重要的例外是T315I突变，只有ponatinib会攻击它。
“Bosutinib和dasatinib、nilotinib一样有效，”Cortes说。“显著的区别是，bosutinib在其活性上更具有特异性，抑制BCR-ABL和SRC，但不抑制其他酪氨酸激酶。这就减少了严重的副作用。”
没有心脏毒性或胰腺炎的问题，例如，其他酪氨酸激酶抑制剂可能会出现。“当我们试图为患者选择合适的药物时，博苏替尼是一个很好的选择。对于那些同时患有疾病或其他问题的人来说，这可能是最好的选择。”
这种药在商业上被称为Bosulif，由辉瑞公司销售。
Omacetaxine (Synribo)
Omacetaxine的工作方式与五种酪氨酸激酶完全不同。它抑制了异常BCR-ABL蛋白的生成，而不是阻断蛋白质的活性。
Cortes说:“对于那些服用了几种酪氨酸激酶抑制剂的病人和那些不能耐受这些药物的病人来说，这是一个重要的选择。”“一小部分患者只是需要一种新的方法来获得良好的反应。”
Omacetaxine是一种名为homoharringtonine的CML长期药物的合成版本，这种药物是从中国发现的一种常青树中提取的。虽然不像ponatinib和其他药物那样抑制异常蛋白的活性，但omacetaxine通过抑制BCR-ABL的表达来对抗耐药CML，包括T315I突变体。
这种药物的商业名称为Synribo，由梯瓦制药公司销售，并于10月获得了FDA的批准。奥乙酰嗪和酪氨酸激酶抑制剂的临床试验正在计划中。
接下来:给病人配药，根除慢性粒细胞白血病
在批准Gleevec之前，大约一半的CML患者存活了5年。现在，90%的人在服用之前批准的三种药物后能坚持五年。Gleevec和Tasigna由诺华(Novartis)销售，Sprycel由百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)销售。
科尔特斯指出，重要的挑战仍然存在。“我们需要确定每种药物治疗哪些患者。哪些患者可以用伊马替尼很好地治疗?哪些患者需要开始使用一些较新的药物?”议会说。“现在，我们开始给每个人服用伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼。”
虽然目前的药物将CML降低到极低，甚至无法检测到的水平，但大多数患者必须继续接受治疗，以防止复发。科尔特斯说:“我们的想法是让患者达到一个特定的临界点，你可以停止治疗，并知道疾病不会复发。”
科尔特斯说:“为了实现这一目标，我们必须开发一种可靠的工具，告诉我们这种疾病已经完全根除，治疗方法足够有效，大多数患者都可以被治愈。”“现在在这两个领域将会有大量的努力。”