新基因的狩猎方法牵连在胰腺癌的新元凶
188bet体育网址研究人员开发快速筛选技术;发现基因保护肿瘤免受DNA损伤
MD安德森新闻发布2016年6月23日
利用一种创新的方法，通过更快地分析移植到小鼠体内的人类肿瘤，来识别癌症的遗传弱点，研究人员发现了胰腺癌治疗的一个新的潜在靶点，并发表了研究成果188bet体育网址线上在细胞的报告。
该小组由得克萨斯大学安德森癌症中心大学的科学家的带领下，找到了基因WDR5保护胰腺肿瘤的DNA损伤，一个名为Myc蛋白，以帮助肿瘤茁壮成长之前已知的促癌基因的工作。
“WDR5-Myc之间的联系对于胰腺癌细胞的增殖至关重要，”该研究的共同第一作者、MD Anderson研究所的科学家Alessandro Carugo博士说188bet体育网址应用癌症科学研究所(IACS)。
他们的发现是目前在MD安德森建立的技术示范项目中心联合临床试验在更现实、更有生命的人类癌症模型中评估基因功能。
“这项新技术使我们能够更快速地识别维持肿瘤的基因驱动因素，从而有可能找到治疗肿瘤的新方法，”医学博士、国际癌症学会主任、加州大学伯克利分校教授朱里奥·德拉塔(Giulio Draetta)说基因组医学和分子与细胞肿瘤学。
Carugo指出，功能遗传筛查可以在实验室中对癌细胞株进行，但细胞系并不代表实际肿瘤具有挑战性的基因组复杂性。
188bet体育网址研究人员一直在服用患者手术切除肿瘤的位，在小鼠移植它们，使用它们来发现新的途径治疗比较的人类肿瘤。
Carugo说，这些在老鼠身上的人类肿瘤，被称为病人来源的异种移植(PDX)，并没有像细胞系那样经过大规模的功能性基因筛选。“真正不同的是，我们正在对病人来源的异种移植进行功能性筛选。”
先导提供更快的筛选
该小组的方法被称为基于病人的体内致命性优化治疗(试点)。它允许仅用几只老鼠分析数百个肿瘤基因。
试点技术正在MD安德森的应用登月计划该项目旨在通过更快地开发基于科学发现的新疗法、早期检测方法和预防方案来减少癌症死亡。该技术正被用于分析胰腺癌、肺癌、结直肠癌和头颈部癌症中的PDXs。CCCT和IACS是探月计划的平台。
通常情况下，研究人员取188bet体育网址一个PDX，扩大组织，移植到30只或更多的老鼠身上，然后在每只老鼠身上测试一种药物复合物来对抗肿瘤。
Carugo说:“在先导试验中，我们没有使用不同的药物对许多小鼠进行逐个测试，而是对一些小鼠进行更多的测试，以确定基因组驱动因素。”
一步一步找到新的目标
研究人员188bet体育网址采取患者的原发肿瘤的样品，并测试其能力在小鼠有效地移植。他们这样做，卡鲁戈解释的那样，通过施加的慢病毒递送分子“条形码”一个跟踪库到样品，以评估肿瘤起始细胞的频率。
“这让我们移植的疗效对案件逐案基础上快速读出，”卡鲁戈说。另一种方法是感染了许多小鼠的具有不同数量的肿瘤细胞的查找导致肿瘤发展的最小数目 - 一个更麻烦的过程。
移植效率发现指导下一步骤中，短发夹RNA，已知关闭特定基因的文库中的应用，在样品上。分析的shRNA的枯竭在肿瘤牵连特定基因。
从人肿瘤细胞，然后在小鼠中植入的，而且一旦肿瘤的发展，shRNA文库是在建立了样品中的剂量施用。
研究小组选择了一个shRNA文库，该文库与参与表观遗传过程的基因相连接，特别是调节染色质的基因，染色质是构成染色体的基因和组蛋白的混合物。染色质调控影响基因转录和激活。
在染色质监管机构的遗传病变已在一些癌症和研究人员指出已经确定，是胰腺癌的一个标志。188bet体育网址
他们应用shRNA文库，检测了15%到30%的衰竭shRNA，然后使用多种方法来评估它们的“点击率”。
WDR5涌现作为稳健的“打”
WD重复蛋白5 (WDR5)是COMPASS复杂调控染色质功能的核心部分，在多个筛选中均有涉及。最近的研究表明188bet体育网址，WDR5在前列腺癌和膀胱癌中表达上调，对癌细胞增殖至关重要。
该小组证实WDR5在胰腺癌组织中较正常胰腺组织高表达，并进行了一系列的实验，结果显示，WDR5可以抑制基因受损细胞的增殖和肿瘤的生长，大大提高小鼠的存活率。
后续实验表明，WDR5与Myc协同作用，保护胰腺癌DNA不受损伤。Carugo说，目前还没有已知的分别针对WDR5或Myc的方法，但研究小组认为可能有办法阻止它们的相互作用。
虽然球队有针对性的后生监管，卡鲁戈指出该技术可以针对不同类别的基因等shRNA文库中。
这项技术是由MD安德森的登月队被广泛采用，以确定遗传缺陷和癌症的目标具体到不同的疾病亚型。
与Carugo和Draetta合著的作者包括基因组医学医学博士Giannicola Genovese和应用癌症科学研究所的Sahil Seth。其他共同作者有Luigi Nezi博士、Johnathon Rose博士、Andrea Viale博士、Piergiorgio Pettazzoni博士、Kadir Akdemir博士、Frederick Robinson博士、James Tepper博士、Nora Sanchez博士、姚万通博士、Maria Emilia Di Francesco博士、Tessa Green博士、Denise Corti博士、Lynda Chin博士，全基因组医学;帕兰图·沙阿博士，克里斯托弗·布里斯托博士，弗吉尼亚·朱利亚尼博士，菲利普·琼斯博士，所有IACS;谢赫·艾哈迈德·本·扎耶德·阿勒纳哈扬胰腺癌研究中心的Sonal Gupta博士和Anirban Maitra m.b.s.;188bet体育网址雅安康，医学博士，杰森弗莱明，外科肿瘤学博士，马科斯埃斯特西奥，表观遗传学和分子致癌学博士;病理学博士王华民和癌症生物学博士罗纳德·徳平厚;意大利米兰欧洲肿瘤研究所实验肿瘤学的Daniela Bossi博士、Angelo Cicalese博士、Gaetano Dellino博士、Carolina D’alesio博士、Pier Pelicci博士和Luisa Lanfrancone博士;米兰意大利技术研究所基因组科学中心的Laura Riva博士;Timothy Heffernan博士，C-4治疗学，剑桥，MA。
188bet体育网址研究由美国癌症研究协会，在谢赫·艾哈迈德·本·扎耶德·阿勒纳哈扬中心胰腺癌和意大利癌症研究基金会的资助。