新靶点发现与治疗选择很少进取儿科癌症

临床前研究确认了SMARCB1突变孤儿癌的易感性，启动II期临床试验

MD安德森2019年2月11日新闻发布

188bet体育网址研究人员得克萨斯大学MD安德森癌症中心的大学已发现恶性横纹肌样肿瘤(MRT)，罕见吗儿童癌症如果没有有效的治疗方法，他们可能会对阻止癌细胞处理错误折叠蛋白的药物敏感。这些发现为这些和其他由SMARCB1基因突变引起的癌症提供了急需的治疗靶点。

基于这些发现，今天发表在癌细胞目前，研究人188bet体育网址员正在领导一项II期临床试验，以研究这种方法在肾髓癌(RMC)中的应用。

恶性横纹肌样瘤是侵略性的儿科癌症通常表现在生命的第一年的孩子，解释Giannicola吉诺维斯，医学博士，助理教授泌尿生殖医学肿瘤学和相应的研究报告的作者。

“这有点幸运的是，这些都是非常罕见的癌症。目前的治疗，预后凶险 - 仅仅一年左右，”吉诺维斯说。“这是一种罕见疾病，这意味着它已没有针对性的治疗可用。目前的选择包括高剂量化疗,辐射和手术，这可能会导致显著发展和神经系统的影响，加大对中等癌症以后的生活中的风险“。

为了解决MRT患者和其他由SMARCB1突变引起的癌症患者未被满足的需求，研究人员开发了一个MRT小鼠模型来研究疾病生物学并发现弱点。188bet体育网址研究人员188bet体育网址创建了一个马赛克小鼠模型，这意味着只有一部分细胞携带突变，以研究小鼠特定细胞和组织中SMARCB1的损失。

“利用胚胎拼接方式，我们能够克服目前的局限性在技术和创建了一个模型，忠实地模仿人类的MRT的特点，”亚历山德罗卡鲁戈，博士，在研究所的科学家说：188bet体育网址应用癌症科学研究所(IACS)。“在我们的模型中，我们证明了smarcb1缺陷细胞的特征是蛋白质合成和处置的失调，导致它们装载错误折叠的蛋白质聚集物。”

过量或错误折叠的蛋白质可以是对细胞有毒的，所以未折叠蛋白应答（UPR）和内质网（ER）应激反应途径被正常激活，以明确蛋白浪费。然而，随着SMARCB1的损失，这些途径被劫持，并错误地激活以考虑在恶性细胞中蛋白质积累。

研究人员188bet体育网址还发现，癌细胞能够通过p53的活性的生存之本积累，肿瘤抑制，通常的作用是阻断肿瘤生长。与此相反，SMARCB1缺陷的细胞似乎对存活优势激活p53和，实际上，可以从化疗，其进一步刺激p53活性中受益。

“TP53是癌症中最常见的突变基因，但它不会出现在地铁中发生突变，”卡鲁戈说。“我们很高兴地得知，在这里，它的功能是因为细胞需要P53制衡与SMARCB1损失相关的蛋白的积累。”

认识到错误调节蛋白通路作为一个潜在的漏洞，研究人员利用安德森的治疗发现平台的功能，包括IACS，设计一种药物组合来检验这一假设。188bet体育网址该治疗师发现是一组独特的临床医生，研究人员和药物发现的科学家合作，开发创新的治188bet体育网址疗方案，以患者的需求启发和MD安德森医师的专业技术指导。

研究人员188bet体育网址针对两种清除蛋白质废物的重要机制，即自噬和蛋白酶体降解。在小鼠模型中阻断这些可使肿瘤完全消退，这一结果在小鼠移植和来自人类MRT的细胞系中得到进一步证实。

这项研究的结果使得研究启动188bet体育网址II期临床试验测试一种蛋白酶体抑制剂联合化疗治疗RMC患者。这种罕见的肾癌，也SMARCB1突变带动，影响青少年和年轻成年人，主要是非裔美国人有镰状细胞特征。该试验也可用于青少年和成年人谁在他们的肾脏发展地铁。

“这是第一次专门为smarcb1突变的RMC设计的试验。这些是罕见的癌症，对其他肾癌的标准治疗不起作用，”Genovese说。“我们需要新的疗法来治疗这些病人。我认为我们已经开发了一个很好的发现平台，为这些病人提供选择，也为家属带来希望。”

研究人员188bet体育网址正在努力扩大未来的试验范围，包括儿童MRT和其他smarcb1相关癌症。此外，治疗研究小组将继续研究未来可能使这些病人受益的新药。

吉诺维斯对应的研究报告的作者一起尼扎尔Tannir，医学博士教授泌尿生殖医学肿瘤学和朱里奥·德拉埃塔，医学博士，首席科学官临时代理也是治疗探索公司的高级副总裁参与这项研究的完整作者名单可以在全文。作者声明没有利益冲突。

这项研究是由征服癌症基金会青年科学家奖，肾脏支持
癌症协会青年科学家奖，谢赫·艾哈迈德·本·扎耶德·阿勒纳哈扬中心胰腺癌研究，胰腺癌行动网络，意大利的基金会为癌症研究（FIRC-AIRC）癌症研究和意大利协会，赎金霍恩，小教授188bet体育网址用于癌症研究，巴巴拉·188bet体育网址马西纪念基金和德州的癌症预防和研究所（RP170722）。