线粒体酶阻断细胞死亡途径的发现为新的癌症治疗策略指明了方向
研究发现靶向Dhodh酶可以诱导糖凋亡，抑制肿瘤生长
MD安德森新闻稿2021年5月12日
根据今天发表在《科学》杂志上的一项新研究，线粒体酶二氢化脱氢酶(DHODH)在阻止一种被称为铁垂病的细胞死亡形式中起着重要的和以前未知的作用自然由德克188bet体育网址萨斯大学的研究人员MD安德森癌症中心。临床前发现表明，靶向DHODH可以恢复枯萎病驱动的细胞死亡，指向可用于诱导糖凋亡并抑制肿瘤生长的新治疗策略。
资深作者说:“通过了解铁中毒以及细胞如何防御它，我们可以开发出阻断这些防御机制并触发细胞死亡的治疗策略。Boyi Gan，Ph.D.，副教授实验放射肿瘤学。“我们发现Dhodh在捍卫恶作机卫生方面发挥着关键作用，并表明我们可以利用临床测试的疗法来利用这种脆弱性。”
Ferr凋亡是最近确定的受控细胞死亡形式，其受细胞中脂质过氧的毒性积累引发的。由于通过正常代谢活性产生脂质过氧化物，因此细胞也具有用于防御脱裂化的机制。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是迄今为止鉴定的关键防御机制之一。
在本研究中，研究人员使用GPX4抑制剂188bet体育网址来阻断其活性，并确定新的防御机制。代谢分析指出是DHODH，一种通常参与嘧啶生物合成途径的线粒体酶。
在具有低GPX4表达的细胞中，Dhodh活性的丧失导致了线粒体中脂质过氧化物的积累和硬化的活化。相比之下，具有高GPX4表达的细胞能够在没有Dhodh的情况下继续阻断脱裂化活性。研究结果表明，DHODH和GPX4在线粒体中的冗余防御机制工作，以防止裂解组件。
研究人员188bet体育网址进一步阐明了Dhodh在调节脱裂病方面的作用，然后调查靶向癌细胞中该酶的治疗潜力。使用广泛的临床前模型，它们评估了Dhodh抑制剂BREQUINAR，其在多种临床试验中进行了测试以进行其他适应症。
在gpx4含量低的癌症中，brequinar可有效诱导铁中毒并抑制肿瘤生长，但在gpx4含量高的癌症中未见效果。然而，brequinar和柳氮磺胺(fda批准的铁垂病诱变剂)的联合使用产生了协同效应，克服了GPX4的高表达，并阻断了肿瘤的生长。
“我们能够利用我们对新的硬化防御机制的理解，进入临床前研究中似乎有前途的新的治疗策略，”甘说。“因为脱裂病变是癌症类型的活跃，我们认为这可能具有广泛的影响，特别是在具有低表达GPX4的癌症中。”
研究团队188bet体育网址目前与医生共同规划未来的临床研究来评估这种处理方法，继续临床研究，以与其他治疗方式组合测试Dhodh抑制，如放射治疗。
本研究得到188bet体育网址了来自MD安德森那安德森的载人登月计划®美国国立卫生研究院(NIH) (R01CA181196, R01CA190370, R01CA244144, R01CA247992和P30CA016672)和德克萨斯大学肺癌孢子研究(P50 CA070907)。
合作MD安德森研究中的作者包括：赵茂，博士，萧光煌刘，博士，艾利张，博士，广磊，岳勇燕，博士，聘请李，博士，普兰纳拉维Koppula，Shiqi Wu和Li Zhuang，所有实验辐射肿瘤学;和丁良方，M.D.，Ph.D.，胸腔和心血管手术。其他提交人包括：Masha V. Poyurovsky，Ph.D.和Kellen Olszewski，Ph.D.，纽约，纽约，纽约州Kadmon Corporation2.可以找到他们的披露清单在这里。