在线粒体中发现血癌的治疗潜力的新的癌症治疗靶标

研究表明如何imipridone药物ONC201和ONC212导致癌细胞死亡

MD安德森新闻发布2019年5月2日

研究在得克萨斯大学MD安德森癌症中心的大学确定了新的治疗靶点的肿瘤细胞，并解释了抗癌药物称为imipridones由血癌诱导癌细胞死亡如何利用新的工作，如急性髓细胞性白血病（AML）和套细胞淋巴瘤。

该研究显示在线粒体靶，酪蛋白水解称为蛋白酶P（CLPP），其在活化后发生故障线粒体内蛋白，被称为线粒体蛋白水解的方法。一类新的抗癌药物，称为imipridones，都显示通过线粒体蛋白水解激活CLPP并造成癌细胞死亡。

这些药物，ONC201和Onc212，工作不管常见的肿瘤抑制因子p53是否存在以任何形式。从这项研究中，为首的调查结果迈克尔Andreeff，医学博士，博士，教授白血病，和乔石泽，医学博士，博士，白血病的助理教授，报告中的5月2日网上发行癌细胞。

“尽管新研制的靶向药物，多数恶性血液病和实体瘤仍无法治愈。这包括几乎所有患者的p53突变，” Andreeff说。“因此，迫切需要用新作用机制的抗肿瘤剂。我们的研究结果支持imipridones和人类癌症其他CLPP活化剂的临床发展“。

通过体外和体内模型中，该球队证明敲除或对ONC201和ONC212灭活突变体诱导CLPP完整电阻的过表达，表明CLPP的活化是引起药物的细胞死亡是至关重要的。通过广泛的结晶学研究的团队确定了药物的确切结合位点和结合patters上CLPP并展示了他们如何蛋白酶活性增加。

虽然ONC201是在早期临床试验的AML和其他癌症及临床前药效已建立了众多癌症模型，其成功背后的直接目标一直难以实现。临床前毒理学研究已为ONC212进行，并定于在不久的将来临床试验。

“缺失或CLPP的突变从未被报道在初级AML，表明CLPP可以跨越AML的分子和细胞遗传学亚群的频谱的有效目标，”石泽说。“我们的数据表明，与CLPP水平最低的患者样本是CLPP过度活化不太敏感。因此，CLPP水平可作为生物标志物，以最有可能识别AML患者为了应对这种疗法“。

Andreeff增加较大的患者数的进一步研究将需要最有可能预测对建立CLPP表达的阈值。

这项研究结果由MD安德森和Oncoceutics之间的战略联盟和合作研究，公司在2015年1月推出188bet体育网址，进一步制定和确定像ONC201和ONC212抗癌药物潜在的临床应用。

包括MD安德森研究小组成员：武宣哥哥，博士;赵冉;劳伦Heese;维维安Ruvolo;西田有纪，医学博士，博士;小岛健介，医学博士，博士;高塔姆Borthakur，医学博士;和Hagop Kantarjian，医学博士，所有白血病部;埃里克·戴维斯，医学博士;和骏满马，博士，淋巴瘤和骨髓瘤部; Wencai Ma, M.D., Ph.D., of the Department of Bioinformatics & Computational Biology; and Todd Link, Ph.D., of the Department of Genomic Medicine.

与会的包括其他：玛嘉烈医院癌症中心，多伦多;多伦多大学;佐贺大学，日本佐贺县;和Oncoceutics公司，费城。

这项研究是由美国国立卫生研究院（P30CA016672和P50CA100632）资助的白血病和淋巴瘤协会，健康研究加拿大学院，火星创新，安大略癌症研究所，研究和创新的安大略省，玛嘉烈医院癌症188bet体育网址中心基金会，长期健康和规划在安大略省芭芭拉·贝克主席在白血病及相关疾病，在阿曼达玛丽·惠特尔荣誉的保罗和玛丽·哈斯主席遗传学部和美国国立卫生研究院白血病SPORE职业提升计划。

这项研究还得到了支持骨髓增生异常综合征和急性髓细胞白血病月亮shot™影像， 部分MD安德森的登月计划™，合作努力，加快科学发现的开发到临床进展是挽救患者的生命。Andreeff担任科学顾问委员会，并Oncoceutics的股东。