突变喀斯特调节Y染色体基因在结直肠癌,驾驶转移和抑制抗肿瘤免疫

临床前研究有助于解释性别差异在结肠直肠癌的结果

2023年6月21日,安德森新闻发布

188bet体育网址德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员已经发现Y染色体上的基因调节的喀斯特突变结肠直肠癌(CRC),增加肿瘤细胞侵袭性和降低男性患者的抗肿瘤免疫。

临床前研究,发表在今天自然提供了新颖的见解,长期以来神秘的分子和细胞机制驱动增加转移和预后不良与CRC的男人。研究结果强调了Y染色体基因KDM5D编码一种表观遗传酶,作为一个潜在的治疗目标和揭示其非规范功能调节抗肿瘤免疫反应。

“利用实验小说的结直肠癌模型,我们综合计算和功能分析表明致癌喀斯特调节Y染色体基因促进转移和肿瘤免疫逃避男性,“说通讯作者罗纳德•DePinho医学博士教授癌症生物学。“我们现在有了一个可操作的目标值得进一步调查,提供一个路径拦截,将改变男性疾病的自然史喀斯特突变结直肠癌”。

长有显著的性别差异的结果患者转移CRC -癌症死亡的第二大常见原因与男性通常比女性有更高的发生率和糟糕的预测。然而,这些差异的潜在机制可能主要归因于生活方式差异和性激素。

虽然生活方式的改变可以受益的病人,许多临床研究评价激素干预措施改善男性CRC结果产生了负面的或者不确定的结果,强调需要一个更深层次的机械的理解分子的细微差别,推动更多积极的男性疾病。

实验室模型揭示性别差异在肿瘤生物学
第一作者Jiexi Li博士的DePinho实验室领导的研究和转基因小188bet体育网址鼠模型生成密切反映人类的进化CRC转移性进展,包括模型与致癌喀斯特以及灭活APC和p53肿瘤抑制,最常见的突变CRC患者中发现的蛋白质。

李,一个刚毕业的MD安德森UTHealth休斯顿生物医学科学研究生院,观察到只有模型喀斯特变异显示性别差异,男性表现出更高的频率转移和总生存期比女性短。这让李假设喀斯特可能是司机这些性差异。

跨物种和转录组分析KDM5D在这些模型高度调节,进一步探索发现其重要的参与调节细胞粘附抑制基因和抗肿瘤免疫力,促进转移的行为。

KDM5D epigenetically扰乱细胞连接,过渡到转移
最早的步骤在转移和信息枢纽的损失,使癌细胞进入迁徙状态。研究人员188bet体育网址发现细胞结基因AMOT表达下调的喀斯特变异转移性癌模型。

此外,在患者样本,之间存在负相关AMOT和KDM5D从男性表达肿瘤;AMOT表达较低喀斯特从雄性比雌性突变CRC细胞系。进一步分析表明,KDM5D epigenetically压制AMOT,影响这些细胞连接,使癌细胞转移到转移状态。

删除KDM5D在癌细胞模型恢复AMOT级别从实验室模型和CRC患者,修复细胞连接和减少癌细胞侵袭性。相反,使用转基因执行KDM5D表达促进肿瘤侵犯没有致癌喀斯特。

KDM5D的小说功能阻碍识别癌细胞的免疫系统
研究人员188bet体育网址指出,转移性癌细胞显示特定基因元素称为super-enhancers减少活动,这是参与激活特定基因的转录集群。具体来说,有较低的在抗原表达相关基因的表达主要组织相容性复合体(MHC-1),肿瘤的免疫系统识别的关键机制。之前的研究表明,MHC缺乏可促进肿瘤的免疫逃逸。

这项研究表明,KDM5D压制TAP1和TAP2基因,通常协助处理和呈现抗原T细胞信号消除异常细胞。因此,KDM5D在此设置,使癌细胞逃避和破坏免疫细胞,促进其进展和转移的能力。

“这不仅解释性别差异,但是我们的工作发现了一个全新的生化功能的调节组蛋白乙酰化组蛋白demethylases super-enhancers控制免疫系统的基因,”DePinho说。

这项工作是支持的国家健康研究所(NIH) (R01 CA231360 CA274661-01 5 t32ca186892-04, P30 CA016672, 1 s10od024977-01 S10 RR029552, TL1TR003169。UL1TR003167 P30CA16672),德州的癌症预防研究所(CPRIT) (RP210028,188bet体育网址 RP220364 RP170067),中国的国家自然科学基金,胃肠道的MD安德森孢子Cancer-DRP奖,和哈利坟墓Burkhart III杰出大学椅子在癌症研究。合作作者及其披露的完整列表可以发现论文全文在这里。