微小RNA-TP53电路，与慢性淋巴细胞白血病
MD安德森新闻发布2011年1月7日
JAMA的文章为CLL中染色体缺失的影响提供了分子框架
MD Anderson新闻发布01/07/11
主要肿瘤抑制基因之间的相互作用,截断染色体、两套小分子核糖核酸为解释提供了分子基础不那么咄咄逼人的慢性淋巴细胞白血病,一个国际研究小组的研究报告今天在1月4日出版的《美国医学协会杂志》上。188bet体育网址
“我们的发现可能揭示新的抗白血病患者化疗机制作为反馈机制可以帮助我们区分贫穷或患者预后良好,”文章的第二作者Adrian Calin乔治说,医学博士,博士,副教授的德克萨斯大学MD安德森癌症中心的实验疗法和联合中心的RNA干扰和非编码RNA。
B细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）是白血病的成人中最常见的形式，在2010年估计有14,990个新的病例在美国。它是由抗感染的B淋巴细胞，白细胞异常引起的版本。
13号染色体的长臂被称为13q，它的缺失与攻击性较弱或懒惰的CLL有关。在一系列的实验中，Calin和他在MD Anderson和俄亥俄州立大学的同事们发现了这种关系的细节。
“这一发现代表了涉及微RNA对任何人类疾病的最详细的发病机制，”克林说。微小RNA，或miRNA的，很短，RNA的单链位调节由基因告诉细胞的蛋白质制造机制，使该蛋白表达的信使RNA。
研究人员发现，删除13q会释放出两种已知的蛋白质，它们可以阻止程序性细胞死亡或凋亡，这是一种对抗恶性细胞形成和生长的前线防御。188bet体育网址然而，它也会导致肿瘤抑制基因TP53的表达增加，从而间接降低另一种与CLL患者生存不良相关的蛋白水平。Calin说，第一种效应似乎会导致慢性淋巴细胞白血病，而这两种效应结合在一起，则会导致慢性淋巴细胞白血病。
该团队研究了CLL常见的三种染色体缺失:
- 缺失13Q，使取消或减少两种miRNA的：的miR-15a和的miR-16-1。它是缺失的最常见的形式，在约55的CLL的情况下发生的百分比。
- 在大约18%的CLL病例中，11q的缺失会影响另外两种mirna: miR-34b和miR-34c。
- 17号染色体的短臂称为17p，是抑制肿瘤的基因肿瘤蛋白p53或TP53的所在地。它在大约7%的CLL中被删除。
在11q和17p位点缺失的患者表现为最具侵袭性的疾病。
研究人员188bet体育网址分析了208例CLL患者的血液样本，根据患者缺失的类型，比较miRNAs和TP53的相对表达和活性。
正常情况下，没有CLL
在没有染色体缺失的情况下，microRNAs miR-15a和miR-16-1可以抑制肿瘤抑制因子TP53的表达。然而，TP53反过来激活这两种mirna，进而控制另外两种阻止程序性细胞死亡或凋亡的基因的表达。细胞凋亡发生在正常水平，阻止白血病的发展。
TP53还激活miR34b和miR-34c microRNAs，然后抑制基因ZAP70，这与CLL患者生存期缩短有关。
为什么懒惰的CLL会跟随13q删除
与13q的缺失，的miR-15a和miR16-1减少或不存在，这允许TP53的增加的表达。这进一步激活与miR-34b和miR-34a的，导致ZAP70的更大的抑制。这是好的一面。
随着miR-15a和16-1的消失，抑制程序性细胞死亡的两种基因BCL2和MCL1的表达增加，这使得更多的异常细胞得以形成和生长。Calin说，虽然这种效应会导致慢生长的CLL，但是抑制了ZAP70的平衡力可以防止它变得更糟。
研究人员指出，TP53实际上是连接两组不同的microrna的链接。188bet体育网址
在急性髓性白血病，肺癌和宫颈癌细胞系的实验表明相同的机构可以是在其他癌症类型的工作，但仍需要更多的研究来验证，克林说。
这项研究扫清了进一步的转化研究，以确定参与到CLL治疗，因此预后不良的患者，以及血浆miRNA的识别与预188bet体育网址测值对治疗的反应性的microRNA的方式。由克林和研究的共同作者迈克尔·基廷，医学博士，教授在白血病的MD安德森的部门，领导的一个研究小组正在调查这些问题。
卡罗克罗齐，医学博士，博士，俄亥俄州立大学综合癌症中心分子病毒学，免疫学和医学遗传学系教授和主席，是共同通讯作者。
本研究经费是由美国国家癌症研究所，188bet体育网址国防部美国能源部，美国国立癌症研究所资助的MD安德森选择优秀成果在白血病程序和CLL全球研究基金会提供资助。Also, Muller Fabbri, M.D., is supported by a 2009 Kimmel Scholar Award, Amelia Cimmino, M.D., Ph.D., is supported by a fellowship from the Federazione Italiana Ricera sul Cancro, and Calin has fellowships from the MD Anderson Research Trust and The University of Texas System Regents Research Scholar Program.
与Calin和Keating合著的有Masayoshi Shimizu, Riccardo Spizzo, m.d.， Ph.D.， Milena Nicoloso, m.d.， Simona Rossi, Ph.D.， Elisa Barbarotto, Ph.D.和Deepa Sampath, Ph.D.，他们都来自MD Anderson的实验治疗系和RNA干扰和非编码RNA中心;第一作者Muller Fabbri, m.d.， Arianna Bottoni, Ph.D. Nicola Valeri, m.d.， Federica Calore, Ph.D. Hansjuerg Alder, Ph.D.。俄亥俄州立大学综合癌症中心分子病毒学、免疫学和医学遗传学部门的Tatsuya Nakamura博士、Brett Adair和Sylwia Wojcik;马西莫·内格里尼博士，意大利费拉拉大学实验与诊断医学系;Amelia Cimmino，医学博士，遗传与物理研究所，国家研究委员会，那不勒斯，意大利;188bet体育网址弗朗西丝卡·法尼尼博士、伊万·瓦尼尼博士、吉拉尔多·穆苏拉卡博士、蒂娜·阿玛多利博士，意大利梅尔多拉市罗马尼奥罗科学研究所;加州大学圣地亚哥分校医学系的玛丽·德拉奎拉博士、劳拉·拉森蒂博士和托马斯·基普斯博士;Ramana Davuluri博士，系统和计算生物学中心，威斯塔研究所，费城;尼尔·凯，医学博士，明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所医学院内科;还有纽约新海德公园长岛犹太医疗中心的Kanti Rai医学博士