代谢蛋白引发的糖盛宴，滋养了脑瘤
MD Anderson新闻发布于2012年11月26日
PKM2滑入细胞核促进肿瘤发生;发现潜在的生物标志物和药物途径
MD安德森新闻发布11/26/12
188bet体育网址德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员追踪到了一种促进癌症的蛋白质进入细胞核的途径，并发现了一旦进入细胞核，它是如何激活葡萄糖代谢途径的，而脑瘤正是在这种途径上生长的。
他们还发现沿着蛋白质的旅程中的重要斑点，可以用尚未展开的药物侵害胶质母细胞瘤多形形，最常见和致命的脑癌形式的药物攻击。自然细胞生物学在线发表，本文进一步阐明了丙酮酸激酶M2（PKM2）在癌症发展和进展中的重要性。
“在婴儿期，当你想要细胞快速生长时，PKM2非常活跃，最终它会关闭。肿瘤细胞使PKM2重新激活——它在许多类型的癌症中都过表达，”该论文的资深作者、MD安德森神经肿瘤系副教授Zhimin Lu博士说。
Lu和他的同事在今年早些时候发现，细胞核中的PKM2也激活了与细胞分裂有关的各种基因。这篇最新的论文展示了它如何触发有氧糖酵解，将葡萄糖转化为能量，这也被称为瓦伯格效应，许多类型的实体肿瘤依靠这种效应生存和生长。
“PKM2必须进入细胞核，以激活参与细胞增殖和Warburg效应的基因，”卢说。“如果我们可以将其脱离核心，我们可以阻止这两个癌症促进途径。PKM2可能是癌症的阿基尔脚跟。”
通过针对PKM2渗透核心所需的复杂步骤，Lu和同事发现了一种可能使蛋白质锁定在细胞的细胞质中的潜在可霉菌的靶标。
Mek，Erk被淘汰为目标
当表皮生长因子与细胞表面的受体连接时，这个过程就开始了。这将导致:
- 激活MEK蛋白，进而激活ERK。
- ERK将磷酸基粘在PKM2上的一个特定点上。
- 磷酸化引发PKM2对于一系列步骤，其达到其与蛋白质植物的结合，通过核膜通过PKM2达到其名称。
一旦进入细胞核，研究小组发现PKM2激活了两个对有氧糖酵解至关重要的基因，以及另一个连接PKM RNA以制造更多PKM2的基因。
将几种激酶抑制药物应用于人胶质母细胞瘤细胞系的实验表明，只有MEK / ERK抑制剂阻止EGF引起的PKM2进入细胞核。然后，ERK激活是PKM2进入核的强制性。
“MEK/ERK抑制剂还没有在多形性胶质母细胞瘤中试验过，”Lu说。一旦MEK/ERK抑制剂开发出来，磷酸化PKM2是一种潜在的生物标志物，可用于识别哪些患者是候选MEK/ERK抑制剂。
MEK抑制剂阻断肿瘤生长
研究人员188bet体育网址还发现，PKM2激活的两个糖酵解基因GLUT1和LDHA是葡萄糖消耗和丙酮酸转化为乳酸所必需的，这是瓦伯格效应的关键因素。在肿瘤细胞系中，PKM2的消耗减少了葡萄糖的消耗和乳酸的产生。
在小鼠中，耗尽pkm2阻断了脑肿瘤的生长。重新表达野生型蛋白导致肿瘤生长。然而，重新表达PKM2突变蛋白，其失去其进入细胞核的能力未能促进肿瘤形成。人胶质母细胞瘤细胞系的实验表现出相同的效果。
将MEK抑制剂selumetinib注射到肿瘤中可抑制肿瘤生长，减少小鼠ERK磷酸化、PKM2表达和乳酸生成。在48个人类肿瘤样本中，研究小组发现EGFR、ERK1/2和PKM2的活性具有很强的相关性。
PKM2过表达的原因
鲁和同事们还在分子细胞中发表了一种纸，揭示了胶质母细胞瘤中PKM2过度表达的机制。他们发现EGF受体激活转动NF-KB，这导致了一系列事件，其在PKM2基因活化中达到。
我们测量了55例接受标准手术、放疗和化疗治疗的胶质母细胞瘤患者的肿瘤样本中的PKM2水平。20例PKM2低表达的患者中位生存期为34.5个月，而35例PKM2高表达的患者中位生存期为13.6个月。
27个低级星形细胞瘤中PKM2表达的水平约为高级胶质细胞组织中的表达的一半。
“在这两篇论文中，我们展示了PKM2在肿瘤中如何过表达，如何进入核，核依然对肿瘤发育至关重要，并确定潜在的药物和可能有利于人民的生物标志物，”卢说。
《自然-细胞生物学》论文的共同作者是MD Anderson神经肿瘤和脑肿瘤中心第一作者杨伟伟博士，郑艳华博士，夏艳博士，季海涛博士;陈晓敏，MD Anderson生物化学与分子生物学系博士;肯·阿尔德佩，MD安德森病理科博士;郭方，博士，中国科学院上海研究所纳米医学中心;188bet体育网址Costas Lyssiotis博士和Lewis Cantley博士，Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School。
该研究由国188bet体育网址家康复国家疾病大学（2RO1CA109035，RO1GM068566和RO1GM56302），MD Anderson的癌症中心支持赠款（CA16672）来自国家癌症研究所;德克萨斯州癌188bet体育网址症预防和研究所的研究授予。