188bet体育网址研究人员发现了抵抗胰腺癌的代谢机制
MD安德森新闻发布2014年8月11日
线粒体功能的步骤保存癌细胞肿瘤驱动基因突变被窒息了。
MD Anderson新闻发布08/11/14
基因突变是胰腺癌背后的驱动力，一些细胞悄悄地潜伏在由此产生的疤痕组织中，啃咬自己以生存下来，然后随着抵抗性疾病的爆发而卷土重来，这种疾病利用细胞正常的能量来茁壮成长。
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们在《自然》杂志网络版上发表的一篇论文中揭示了这种针对癌症治疗的代谢抵抗模式，以及一种攻击这种模式的方法。
他们的发现提高了将一种抑制细胞主要能量来源线粒体功能的药物与靶向治疗相结合以阻止胰腺癌复发的可能性。
“针对特定基因的有效疗法可以产生令人难以置信的初步效果。癌症病变消失了，但它们又回来了，所有的都回来了。”分子和细胞生物学教授、资深作者朱里奥·德拉塔博士说。“所以一定是留下了什么东西。我们对留下的东西很感兴趣。”
基因组医学教授Draetta说:“用一种叫做OXPHOS抑制剂的药物靶向线粒体功能以克服对靶向治疗的耐药性，这将是癌症治疗中一个全新的范例。”
生存没有KRAS
Draetta安德烈说的Viale，博士，讲师在基因组医学和论文的主要作者，想知道肿瘤诱发胰腺癌干细胞是否需要一个活跃的致癌基因的生存。
科学家们的研究主要集中在KRAS188bet体育网址的基因突变，其版本是众所周知的驱动开发和胰腺导管腺癌的进展，很大程度上是不可治愈的癌症，仅在五年内6％的存活率。
他们开发了一个独特的小鼠模型，使他们能够诱导KRAS驱动胰腺癌，然后打开KRAS关闭。小鼠被基因工程改造，使得与多西环素抗生素治疗他们激活胰腺KRAS表达。当研究人员撤回多西188bet体育网址环素，肿瘤在两三个星期倒退，但随后在4-5个月返回了KRAS仍处于关闭状态。
存活的细胞巢中似乎完全回归KRAS剥夺肿瘤后留下的疤痕纤维化组织中发现。
“存活下来的细胞处于休眠状态，存在大量的自噬——本质上它们是在吃掉自己的一部分，”Draetta说。存活者具有许多胰腺癌干细胞的特征。
是新陈代谢的差异，而不是基因突变，导致了抗药性
进一步的分析表明，在KRAS消失后，新的显性突变的基因选择并没有产生耐药细胞。
相反，控制线粒体功能和线粒体呼吸的基因有很强的表达。细胞线粒体是细胞的主要代谢动力源，利用氧通过氧化磷酸化(OXPHOS)过程将脂肪酸和蛋白质转化为能量。
抗性细胞也较少依赖于称为酵解能源生产，葡萄糖的在不存在氧的，也就是通常在癌症中发现的转化为能量的另一种方法。
Draetta说:“我们怀疑这种对线粒体呼吸的依赖使这些耐药肿瘤对OXPHOS抑制剂变得脆弱。”
OXPHOS和KRAS抑制共同起作用
研究小组发现，用OXPHOS抑制剂寡霉素处理耐药细胞和kras依赖细胞，可以减少这两种细胞类型的线粒体呼吸。依赖kras的细胞通过增加糖酵解来弥补能量损失，而存活的细胞无法弥补由此造成的能量不足。
随后的实验表明，寡霉素处理降低了细胞形成肿瘤球的能力，提高了小鼠的存活率。
KRAS目前还不能被药物直接靶向，但它所调控的两条通路，MEK和PI3K可以。Draetta说，合作者正在研究MEK、PI3K和OXPHOS抑制剂的组合，并将OXPHOS药物推向临床。MD Anderson的应用癌症科学研究所正在开发一种OXPHOS抑制剂。
康奈尔大学，纽约Draetta和合作者刘易斯坎特利博士，琼和桑福德I. Weill医学院，今年早些时候由胰腺癌行动网络和美国协会颁发的三年，$ 1百万资助癌症研究题为“188bet体育网址开发在胰腺癌的新的氧化磷酸化抑制剂。”
“这种做法需要，因为需要对许多重要功能，线粒体功能进行精心管理，” Draetta说。到目前为止，临床前研究表明，这可以安全地完成，但下一步是进行正式的毒理学研究。“我们需要在这一点上持谨慎乐观态度。”
Draetta说:“我们很高兴我们不仅仅针对肿瘤中增殖的细胞。”“肿瘤的很大一部分不会增殖，它只是潜伏在那里，制造混乱，分泌有害的细胞因子，影响病人的工作状态。”
共同作者用的Viale和Draetta是共同第一作者Piergiorgio Pettazzoni，豪强莹，诺拉·桑切斯，利玛窦的Marchesini，亚历山德罗卡鲁戈，泰莎绿色，弗洛里安·穆勒，西蒙娜·科拉，路易吉眼镜，Giannicola吉诺维斯，安吉拉K.迪姆，Avnish卡普尔，万通姚明和医学基因组学Y.阿兰王;科斯塔斯Lyssiotis和威尔康乃尔医学院，纽约坎特利;萨赫勒赛斯，弗吉尼亚朱利安尼，玛丽亚·科斯特 - Alimova，和MD安德森研究所的癌症应用科学的蒂莫西·赫弗南;圣拉斐尔科学研究所，米兰，意大利的Emanuela布鲁涅托;雅安康MD安德森肿瘤外科的杰森·弗莱明;闵迂犴和贝斯以色列Deaconness医院，波士顿的约翰·阿萨拉M.;Dana-Farber癌症研究所，波士顿的亚历克基姆尔曼;华民王MD安德森病理学;和Ronald DePinho，MD安德森癌症生物学。
这项研究是188bet体育网址由赫胰腺癌研究基金会,哈佛干细胞研究所,谢赫•艾哈迈德•安德森胰腺癌研究中心,美国癌症基金会,意大利国立卫生研究院的国家癌症研究所(NCI P01CA120964 P01CA117969),胰腺癌Viragh家族基金会行动Network-AACR通往领导奖学金和安德森的NCI癌症中心支持格兰特(CA16672)。