黑色素瘤使用干扰素突变来对抗免疫治疗
MD安德森研究人员发现缺188bet体育网址陷的细胞因子途径允许对ipilimumab产生耐药性
MD安德森新闻发布2016年9月22日
来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员表示，黑色素瘤肿瘤在一个突出的免疫反应途径中使用基因突变来抵抗免疫疗法ipilimumab188bet体育网址报告发表在《细胞》杂志上。
“由这些突变引起的干扰素- γ (IFN-y)信号的丢失是在肿瘤细胞中发现的第一个明确定义的对ipilimumab的耐药途径，”研究负责人说Padmanee沙玛医学博士，博士，教授泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学．她也是MD安德森的科学主任免疫治疗平台， 的一部分月亮射击计划旨在加快科学发现的拯救救生创新的发展。
他们的发现为前瞻性地测试一系列IFN-y基因作为对伊匹单抗反应的预测指标和探索新的组合以击败IFN-y相关耐药性打开了大门。
以商业单位为yervoy而已知的Ipilimumab是第一种通过阻止作为T细胞的制动器的蛋白质来释放对癌症的免疫发作，白血细胞作为适应性免疫系统的导弹。阻断CTLA-4的药物于2011年批准转移性黑色素瘤，并在临床试验中作为单一剂或与许多其他类型的癌症中的其他药物组合。
沙188bet体育网址玛说:“研究表明，伊匹单抗治疗为大约20%的黑色素瘤患者提供了显著的生存益处。”“导致大多数患者缺乏临床反应的机制仍不清楚。”
对患者、反应和生存的影响
干扰素是一种刺激免疫反应的细胞因子，是激活免疫细胞的关键信号分子。此外，IFN-y通过连接细胞表面的受体直接攻击肿瘤细胞，引发一系列事件，抑制细胞生长，促进肿瘤细胞死亡。夏尔马说，正是这种直接杀死细胞的作用可能会被基因突变所阻断。
沙玛和同事之前的研188bet体育网址究表明，伊匹单抗治疗导致T细胞产生IFN-y的增加。这使得研究小组推测IFN-y途径缺陷的肿瘤细胞可能会抵抗ipilimumab治疗。
他们首先评估了16例接受ipilimumab治疗的黑色素瘤患者肿瘤中IFN-y通路基因的全部外显子组基因测序数据。4名患者对治疗有反应，12名没有反应。
在非响应者的肿瘤中检测到总共184个突变，其中包含142拷贝数改变（缺失或扩增）和42种，具有单核苷酸变体。在响应者的肿瘤中发现了四个突变。分析表明，非响应者在IFN-Y途径基因中平均突变为15.33个突变，具有拷贝数变异，提供显着差异。
12名无应答者中有9人的拷贝数发生了变化。最重要的是IFN-y的两个受体，IFNGR1和IFNGR2，以及两个重要的下游基因，IRF-1和JAK2的基因组丢失。两种已知的途径抑制剂，SOCS1和PIAS4被扩增。
癌症基因组图谱数据库(The Cancer Genome Atlas database)对367名黑色素瘤患者的生存数据进行了分析，结果显示，拷贝数改变的患者的生存时间明显缩短，为40个月，而没有突变的患者的生存时间为48.2个月。
细胞系和小鼠模型确认
在易受IFN-y攻击的黑色素瘤细胞系中，敲除该细胞因子的受体IFNGR1，即使在IFN-y存在的情况下，肿瘤细胞也能继续生长。
当研究人员用同样的188bet体育网址细胞系(B16/BL6)对小鼠进行伊匹单抗治疗时，24只IFN-y受体完整的小鼠中只有4只患上了癌症，而25只IFN-y受体被敲除的小鼠中有12只患上了肿瘤。
所有未经治疗的小鼠都死于肿瘤生长，而用IPILIMIMAB治疗的80％患有完整的IFN-Y受体，而占据了受体敲下来的一半小鼠。
下一步
该团队的调查结果指出了可以使用11-基因IFN-Y途诊，可在预期临床试验中测试，作为对IPILIMIMAB的反应的预测因子。如果确认为预测器，它可用于用IPILIMIMAB单独或与其他药物组合引导治疗。
另一个研究领域是寻找能够克服IFN-y途径丧失的联合疗法。Sharma说:“我们可能能够刺激免疫系统产生其他细胞因子，这些细胞因子可以在IFN-y途径基因关闭的情况下战胜肿瘤。”
其他研究人员也发现了IFN-Y信号的受损，以造成抗阻抗对PD-1的阻力，不同的免疫检查点。188bet体育网址虽然IFN-Y很重要，但Sharma指出，肿瘤中可能有可能有助于抵抗免疫治疗的其他机制。
共同作者:高建军(医学博士，博士)，施志昌(医学博士，博士)，MD Anderson免疫治疗平台的赵浩;泌尿生殖肿瘤学教授陈剑峰、郑良文;免疫治疗平台的何启明、陈腾辉;黑色素瘤医学肿瘤学的Jason Roszik博士，Chantale Bernatchez博士，Scott Woodman博士，和Patrick Hwu博士;陈佩玲，医学博士，Jennifer Wargo，医学博士，外科肿瘤学;免疫学博士吉姆·艾利森;以及基因组医学的Wargo和Andy Futreal博士。
沙玛、艾利森和沃戈是帕克癌症免疫治疗研究所的成员。
这项研究是188bet体育网址由抗击癌症研究所癌症免疫学梦之队和MD安德森公司资助的黑色素瘤登月．它还得到了征服癌症基金会-美国临床肿瘤学会2012年青年研究者奖的资助;德克萨斯癌症预防和研究所(CPRIT)，美国国立卫生188bet体育网址研究院国家癌症研究所(R01 CA1633793, K12 CA088084, P30CA016672)。STR DNA指纹由NCI癌症中心支持基金资助的特征细胞系核心(CA016672)完成。