MD Anderson研究揭示了前一种结肠直肠组织的早期遗传变化
调查结果指向早期癌症发育的司机，癌症预防疗法的目标
MD安德森新闻发布2016年5月23日
188bet体育网址研究人员德克萨斯州大学安德森癌症中心已经发现了可能从高风险患者中促进癌前结直肠组织早期癌症生长的突变。
他们的研究，发表在癌症预防研究188bet体育网址，首先使用先进的遗传测序技术来表征尚未转化为息肉的癌前息肉和附近组织的遗传变化。除了在癌症发育的早期阶段的突变之外，研究结果鉴定了对结肠直肠癌（CRC）预防的潜在药物靶标。
虽然先进的CRC中存在的大多数遗传变化是已知的，但在癌症发展之前发生的那些仍然难以捉摸，解释了共同高级作者Eduardo Vilar-Sanchez，M.D.，Ph.D。， 助理教授，临床癌症预防。为了鉴定最早的突变，研究人员研究了息肉和附近的结肠直肠组织，或粘膜，从家188bet体育网址族腺瘤性息肉蛋白（FAP患者，由继承突变引起的遗传性癌症综合征APC.基因。
APC.突变负责80％的CRC病例，使FAP成为研究CRC发展的有吸引力的模型，解释说，VILAR-Sanchez解释道。虽然仅负责1％的所有诊断，但FAP的患者在没有预防措施的情况下开发CRC的100％寿命风险。
“我们很需要确定这些人口中的预防策略。这个想法是开发一个迷你前的恶性基因组图集，以便在早期更好地了解小息肉中的基因组事件。我们的研究设定了识别新型生物标志物或化学普查的目标的基础，“Vilar-Sanchez说。
188bet体育网址研究人员表征息肉和相邻粘膜样品的遗传变化，尽管出现正常，但正在考虑“风险”组织。在25种结肠直肠息肉，10个相邻的粘膜和12名来自MD Anderon和Catalan肿瘤学院的患者的12例血液样品中进行全外脉络测序。
与这种类型的样品相关的特定挑战是，利益突变的癌前细胞与大多数正常组织混合。
“除了寻找在DNA的小数部分中的遗传突变之外，由于息肉很小，因此有很多有限的DNA进行研究，”联合高级作者说Paul Scheet，Ph.D.， 副教授，流行病学和团队导致用于复杂测序分析的算法。“由于这些病变处于潜在过渡到恶性肿瘤的早期阶段，评估突变要求使用所有可用知识的高度敏感方法。”
188bet体育网址研究人员确定了息肉中的2,314个遗传变化，平均每息肉的每息肉83个突变，每兆瓣的平均速率为1.75次突变，或100万DNA碱基。在相邻的粘膜中，研究人员发现了279个改变，平均188bet体育网址每种样品的27个突变和每兆酶的平均速率为0.49次突变。
许多这些突变似乎是在细胞信号传导网络中一起工作的基因组。一个网络的成员称为WNT信令路径，包括APC.基因似乎对粘膜转化对息肉特别重要。
“WNT是在非常早期阶段的这些类型息肉的主导驱动因素。它是直肠癌患者前期恶性肿瘤的发展是完全核心的，靶向WNT应该是化学预防的优先事项，“VILAR-Sanchez说。
当比较这些样品中鉴定的突变时，研究小组发现息肉中的至少23％的息肉中突变存在于风险中。188bet体育网址来自癌症基因组Atlas的息肉和阶段I癌之间的进一步比较揭示了预先癌症和癌组织之间的更大相似性。
“腺瘤的突变率令人惊讶地非常接近突变率，你将用期的I阶段结直肠癌发现。你显然看到了比率上升，但在息肉和癌症之间，有很多重叠程度，“Vilar-Sanchez说。
这些息肉具有更多遗传变化，类似于早期癌症的癌症，可能更有可能发展到CRC中，解释了Vilar-Sanchez。不幸的是，在从患者移除后，无法确定哪些息肉将改变。
该研究受到少量样品和少量可用样品的限制。在未来的工作中，该团队计划分析来自CRC的平均风险的个人类似的样本。
此外，他们计划分析基因表达的癌前组织，以改变遗传改变，以便更好地表征早期息肉的分子亚型。这样做可能允许医生预测哪些息肉呈现更高的风险，并制定治疗，以防止它们进入癌症。
除Vilar-Sanchez和Scheet除外，额外的MD安德森作者还包括：Ester Borras，Ph.D.，Kyle Chang，Ruoji Zhou，Gita Masand，Ph.D.和Ernest Hawk，M.D.，所有临床癌症预防。F. Anthony San Lucas，Ph.D.，流行病学和翻译分子病理;杰里福勒，流行病学;Maureen Mork，临床癌症遗传计划;Y. Nancy You，M.D.，外科肿瘤和临床癌症遗传计划;Melissa Taggart，M.D.，病理;Florencia Mcallister，M.D.，临床癌症预防和GI医学肿瘤学;和帕特里克林奇，M.D.，胃肠病学，肝病学和营养和临床癌症遗传计划。其他作者包括：David Jones，Ph.D.，俄克拉荷马医学研究基金会，Oklahoma City，OK;188bet体育网址Gareth Davies，Ph.D.和Erik Ehli，Ph.D.Ive.Iv.，Sioux Falls，SD; Winfried Edelmann, Ph.D., Albert Einsten College of Medicine, Bronx, NY; and Gabriel Capella, M.D., Catalan Institute of Oncology, Barcelona.
该工作得到了国家癌症研究所（R03CA176788，R25T CA176788，R25T CA76329和P30CA016672），国家卫生研究所（U01GM92666和R01HG005859），MD Anderson Cents Cents Institutional Research Grant，Feinberg Foundation，Inc。，Janice188bet体育网址戴维斯戈登纪念奖学金基金，席士斯队基金会奖学金，MD安德森癌症中心翻译分子病理学奖学金，西班牙经济和竞争力（SAF2012-33636）和科学基础AsociaciónEspañola僵局。