MD Anderson研究发现基因突变使肿瘤敏感到特异性癌症药物
MD安德森新闻发布2015年6月11日
通常突变的肿瘤抑制剂代表治疗某些癌症的新靶标
MD Anderson新闻发布06/11/2015
ARID1A中的突变在许多癌症类型中常见，破坏癌细胞中的DNA损伤修复，允许癌症进展。根据研究人员团队，这种基因也可能是在治疗某些肿瘤时的阿基里斯的脚跟188bet体育网址德克萨斯州大学安德森癌症中心。
该研究，发表在癌症发现发现，ARID1A（富含含有富含域的含有结构域蛋白质1A）的某些突变，最近涉及癌症进展，将一些肿瘤敏感到PARP抑制剂药物，例如olAParib，VELIPARIB和BMN673，其阻止DNA损伤修复途径。
“我们的结果表明，特别是在ARID1A缺乏细胞中，PARP抑制剂比其他癌细胞更有效，”说广鹏，M.D.，博士， 助理教授，临床癌症预防和该研究的高级作者。“基于我们发现的机制，我们提出了一种靶向这些突变癌细胞的新方法。”
根据癌症基因组图集，ARID1A经常在许多癌症类型中突变，并且是卵巢癌的子集中最常见的基因，称为透明细胞癌，超过50％的含有基因改变的肿瘤。高ARID1A突变率也存在于子宫内膜，胃癌，肝细胞癌和乳腺癌中的突变率。
ARID1A是SWI / SNF复合物的组分，一组蛋白质，用于重新排列组织DNA的结构，称为染色质。当DNA损坏时，这种复合体对于重组这种结构也很重要，因此细胞机械可以进行维修。当Arid1a丢失或突变时，癌细胞失去了一种感知和纠正DNA损伤的能力。
在这项研究中，团队鉴定了Arid1a在DNA损伤反应中发挥作用的精确机制。他们的发现表明，它与ATR相互作用，一种蛋白质，损伤修复中具有众所周知的作用，有助于在损伤部位组织DNA结构。
没有正常的ARID1A功能，DNA损伤修复未按照有效进行，癌细胞对疗法更敏感，疗法更敏感，进一步破坏临界修复途径，例如PARP抑制剂。使用癌细胞系以及小鼠模型，该团队表明，PARP抑制剂在杀死肿瘤细胞与ARID1A损失或突变中的杀死抑制剂明显更有效。
结果将Arid1a添加到一组基因，包括BRCA1和BRCA2，在突变时会对PARP抑制剂赋予PARP抑制剂。
这代表了什么可能是主要的治疗目标，特别是对于标准治疗不如其他卵巢癌亚型有效的透明细胞癌患者，解释道。该研究突出了使用基因组信息引导癌症治疗并确定对个体患者的更精确治疗的重要性。
但是，并非所有ARID1A突变都是平等的，并且并非所有的ARID1A突变都会以相同的方式影响其功能。
“我们需要确定该蛋白质的哪些区域对于DNA损伤反应和修复至关重要，并非所有患有ARID1A突变的患者都对PARP抑制剂敏感，”彭说。
他们未来的工作将专注于对这些突变进行分类，以及鉴定其他方法可以在ARID1A或SWI / SNF复合体的交替成员中选择性地靶向细胞。
In addition to Peng, other MD Anderson authors include: Jianfeng Shen, Ph.D., Wei Zhang, Ph.D., Lin Yang, Ph.D., Ivan P. Uray, M.D., Ph.D., Xiangwei Wu, Ph.D., and Powel H. Brown, M.D., Ph.D., all of Clinical Cancer Prevention; Yang Peng, Ph.D., and Gordon B. Mills, M.D., Ph.D., both of Systems Biology; Prabodh Kapoor, Ph.D., and Xuetong Shen, Ph.D., both of Epigenetics and Molecular Carcinogenesis; and Zhenlin Ju, Ph.D., Bioinformatics and Computational Biology. Additional authors include: Leizhen Wei and Li Lan, M.D., Ph.D., University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh; Qianxing Mo, Ph.D., Baylor College of Medicine, Houston; and Ie-Ming Shih, M.D., Ph.D., Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore.
本研究由国家癌症研究所（NCI）资助（CA016672，R00CA149186，P50CA098258和P50CA083639），NCI卵巢孢子（MDACC）职业发展奖，以及Adelson Medical Chiness Foundation（00000205和00000196）。188bet体育网址