MD安德森研究人员发现卵188bet体育网址巢癌扩散的新途径
2014年7月14日，MD Anderson新闻发布
HER3阳性循环肿瘤细胞在OPENTUM上回家;挫败转移的新目标
MD安德森新闻发布07/14/14
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家在《癌症细胞》杂志上报告说，循环中的肿瘤细胞将卵巢癌通过血液传播，锁定腹部脂肪组织的鞘，在那里它可以生长并转移到其他器官。
“这种全新的关于卵巢癌转移的方式提供了新的潜在途径，以预测和预防复发或转移，”妇科肿瘤学教授和生殖医学和癌症生物学教授。
研究人员188bet体育网址发现循环肿瘤细胞（CTCs）依赖于HER3，在一些乳腺癌中突出的HER3突出的较少着名的兄弟姐妹，以找到覆盖腹部和支撑腹部器官的组织的途径。
研究人员指出，HER3在这些细胞上的沉重存在使其成为生物标志物候选的生物标志物候选者，并表明可能的治疗方法挫败卵巢癌进展。188bet体育网址“CTC不仅仅是一种相关性，它们似乎在转移中具有功能重要的作用，”斯福说。
该团队发现，HER3在卵巢癌肿瘤中的高表达与较短的生存相关，团队发现。
卵巢癌被认为主要通过腹腔内邻近器官的直接表面接触传播。“然而，它也会转移到更远的器官，如肝脏和脾脏，这似乎表明它是通过血流到达的，”Sood说。
卵巢肿瘤细胞在大网膜血管中大量存在，CTCs在卵巢癌患者中存在。然而，ctc的重要性并没有得到很好的理解。
两只老鼠，一血供应
研究人员188bet体育网址使用了一个异种共生小鼠模型，在这个模型中，两只小鼠从臀部到肩膀的皮肤连接在一起。它们共享血液供应，但没有淋巴管。“这是证明ctc在转移中发挥作用的最令人信服的方法，”第一作者Sunila Pradeep博士说，他是妇科肿瘤和生殖医学的讲师。
当每对的宿主鼠标注射卵巢癌细胞时，在所有宿主小鼠的Omenta中发现原发性肿瘤发育和转移。在客人小鼠中，在向其他器官展开之前，在网膜前首先出现转移细胞和肿瘤。
该团队比较了原始卵巢癌细胞系与Omentum中发现的转移版之间的肿瘤基因表达。
HER3，也被称为ERBB3，表达高度升高并被激活。最可能引起这种激活的结合蛋白或配体是NRG1，它在转移性细胞中大量存在。
从转移性卵巢癌小鼠收集的CTCs中，超过95%的her3阳性。小鼠的her3阳性细胞越多，肿瘤负担就越大。
HER3表达降低了人类的存活率
在11名卵巢癌患者的肿瘤样本中，90%的细胞是her3阳性的。分析的5例患者大网膜血管中发现的肿瘤细胞也有较强的HER3表达。
在一项217例晚期患者的队列研究中，HER3表达水平的降低与总生存期的提高相关，前者为4.9年，后者为3.15年。
单独分析，HER3表达与诊断时的晚期疾病显著相关。在控制了患者年龄、疾病分期和肿瘤分级等其他变量后，HER3表达仍然是影响患者生存的独立因素。他们还发现:
- HER3在人类3期和4期肿瘤中的表达明显高于1期和2期肿瘤。
- 用siRNA阻断HER3显着降低了蛋白质的表达，肿瘤生长降低和小鼠转移降低。
- 用抗体MM-121堵塞HER3减少治疗小鼠的肿瘤和转移频率的肿瘤和频率，以在对照小鼠中发现的微小部分。
- 结果用额外的高级浆液癌癌和结肠癌模型重复。
Omentum中的NRG1吸引循环肿瘤细胞
实验表明，在实验室中抑制癌细胞株中的HER3并没有在小鼠身上产生同样的效果。这使得研究人员怀疑大网膜微188bet体育网址环境中存在的某种物质导致了癌症对HER3的依赖。
结合配体NRG1在整个组织中比在其他组织中更丰富。团队发现：
- 用NRG1处理的癌细胞菌落是未处理肿瘤细胞菌落的三倍。
- 对11人肿瘤的分析发现肿瘤和微环境中的NRG1明显。
- 用siRNA阻断NRG1可显著减少卵巢癌小鼠的转移。
“全膜膜中表达的NRG1配体吸引了HER3阳性CTC，”斯福说。
该团队的下一步是进一步细化细节，并了解干预癌症扩散过程的机会。Sood指出，这些发现为开发新药提供了一条合理的途径。
潜在用途包括使用HER3阳性细胞作为生物标志物，用于患者的复发或患有高风险癌症的女性发生的生物标志物。治疗后的维持抗HER3治疗可以防止转移到OMentum。
临床试验正在为植物，这是一种阻断HER2的抗体，探讨它是否可能阻止卵巢癌和乳腺癌的两种蛋白质。HER2和HER3是表皮生长因子受体系列受体酪氨酸激酶蛋白的成员。
Sood还预约癌症生物学，并拥有贝蒂安·阿什·默里杰出卵巢癌研究的教授。188bet体育网址
Co-authors with Sood and Pradeep are Sherry Wu, Ph.D., Masato Nishimura, M.D., Ph.D., Takahito Miyake, M.D., Ph.D., Hyun Jin Choi, M.D., Alpa Nick, M.D., Behrouz Zand, M.D., Heather Dalton, M.D., Hee Dong Han, Rajesha Rupaimoole, Ph.D., Lingegowda Mangala, Ph.D., Ph.D., and Robert Coleman, M.D., all of Gynecologic Oncology and Reproductive Medicine; Sun-Jin Kim, M.D., Ph.D., Seung Kim, Ph.D., Li Huang, Thiruvengadam Arumugam, Ph.D., Ho Jeong Lee, Ph.D., and Isaiah Fidler, D.V.M. Ph.D., of Cancer Biology; Pradeep Chaluvally-Raghavan, Ph.D., Vasudha Sehgal, Ph.D., Sang Cheul Oh, M.D., Ph.D., Ju-Seog Lee, Ph.D., and Prahlad Ram, Ph.D., of Systems Biology; Chad Pecot, M.D., of Thoracic, Head and Neck Medical Oncology; Carolyn Hall, MT, Ph.D., of Surgical Oncology; Cristian Rodriguez-Aguayo, Ph.D., and Gabriel Lopez-Berestein, M.D., of Experimental Therapeutics; Min Soon Cho, Ph.D., of Benign Hematology; Jinsong Liu, M.D., Ph.D., of Pathology; and Farideh Bischoff, Ph.D., and Julie Ann Mayer, Ph.D., of Biocept Inc., in San Diego.
Sood, Lopez-Berestein, Han, Mangala和Rodriguez-Aguayo也在MD Anderson的RNA干扰和非编码RNA中心工作。
Support for this project was provided by the Ovarian Cancer Research Fund, Inc., Foundation for Women’s Cancer, Cancer Prevention and Research Institute Texas (CPRIT), the National Cancer Institute of the National Institutes of Health (NIH) (grants CA101642, P50CA083639, CA109298, P50CA098258, U54CA151668, UH2TR000943, CA016672, U54CA96300 and U54CA96297), The U.S. Department of Defense, The Marcus Foundation, RGK Foundation, The Gilder Foundation, the Judi A. Rees Ovarian Cancer Research Fund, the H.A. and Mary K. Chapman Charitable Foundations, Mr. and Mrs. Daniel P. Gordon, the Ann Rife Cox Chair in Gynecology, and the Blanton-Davis Ovarian Cancer Research Program and MD Anderson’s Small Animal Imaging Facility.