胰腺癌的创新治疗策略是使用靶向突变KRAS基因的工程外泌体

研究表明，“肠外泌体”能够抑制小鼠胰腺肿瘤的生长

MD安德森新闻发布于2017年6月7日

外来体的遗传操作，所有细胞释放病毒大小的颗粒，可以提供一种新的治疗方法来治疗胰腺癌，根据在研究得克萨斯大学MD安德森癌症中心的大学。

从这项研究中，为首的调查结果瓦莱丽LeBleu博士。，助理教授癌症生物学和Sushrut Kamerkar，博士，最近的毕业生德克萨斯大学安德森癌症中心生物医学科学研究生院和癌症生物学计划，发表于6月7日的网络版自然。

早期MD Anderson的研究表明，外泌体是胰腺癌检测的一个因素，但这些最新的发现表明，基因改变的外泌体是一种潜在的新方法，可以直接和特异性靶向突变的KRAS，这种癌症基因通常与胰腺癌相关。

在这项研究中，所有细胞产生的、自然存在于血液中的外泌体被修饰为“内泌体”，能够传递小RNA到特定的靶向突变KRAS，从而在小鼠模型中抑制疾病并提高总体存活率。研究人员使用了一种称为RNA干扰(RNAi)的靶向方法，当通过这些天然纳米颗粒或外泌体传递时，将目标锁定在胰腺癌细胞中突变的KRAS上，从而影响多种胰腺癌模型中的肿瘤负担和生存。研究小组发现，外泌体可以作为RNAi的有效载体，因为这些纳米大小的囊泡可以很容易地穿过身体并进入细胞，包括癌细胞。

当KRAS发生突变时，KRAS就像一个分子开关，会卡在“开”的位置。它在胰腺导管腺癌(PDAC)的80%至95%中发生突变，这是这种癌症中最常见的突变。该研究表明，外泌体能够传递kras特异性靶向遗传物质siRNA和shRNA，并且比它们的合成对手脂质体更有效，脂质体不具有外泌体所显示的自然复杂性和优势。

LeBleu说:“我们的研究表明，与脂质体相比，外泌体表现出传递siRNA分子和抑制胰腺恶性肿瘤生长的优越能力。”“我们还证明了外泌体上CD47的存在‘允许循环单核细胞逃避吞噬作用。”

CD47是参与许多细胞过程，包括细胞死亡，生长和迁移的蛋白质。吞噬作用是一个过程，通过该白血细胞的巨噬细胞称为消化细胞碎片和异物和颗粒。单核细胞是最大的一种白血细胞的免疫系统非常重要。

Kamerkar说:“CD47基本上启动了一个‘不要吃我’信号，抑制吞噬作用。”“我们发现了CD47如何抑制循环外泌体清除，并促进其向胰腺癌细胞的传递。”

尽管目前的治疗标准，PDAC患者的预后较差，需要有效的新疗法。PDAC基因分析显示，KRAS突变在大多数患者中都遇到，并在癌症的发生、进展和转移中发挥着重要作用。尽管存在其他遗传缺陷，但在小鼠中使用遗传操作抑制致癌KRAS可以抑制肿瘤进展。在这项研究之前，KRAS的直接和特定目标一直难以捉摸。

该团队还表明，参与细胞清除营养物质和囊泡的细胞过程大胞饮作用，有助于突变KRAS癌细胞吸收外泌体。

Kamerkar所述“外来体到达胰腺可能获得另外的优点输入KRAS相关癌症细胞作为增强巨胞饮作用，这与以前的研究结果同意，结果的数量增加”。“我们的研究结果也支持iExosomes的有效摄取，尽管在胰腺肿瘤茂密的基质。需要进一步研究，以获得关于外来体是否进入细胞更好地理解“通过巨胞饮作用具有其他功能，可以增强他们的抗肿瘤能力。

关于这项工作的关键知识产权是由MD安德森在2015年授权给Codiak生物科学，剑桥，马萨诸塞州。

MD安德森研究团队成员包188bet体育网址括杉本博经，医学博士，杨素娟博士，Raghu Kalluri医学博士，所有的癌症生物学;和J. Jack Lee博士，生物统计学。参加会议的还有葡萄牙波尔图大学的Sonia Melo博士。该研究由德克萨斯癌症预防研究所和MD安德森的知识缺口基金资助;188bet体育网址哈利法·本·扎耶德·阿勒纳哈扬基金会;美国国立卫生研究院(CA16672和5U24-CA126577)。

披露：MD安德森和卡鲁持有专利的外来体生物学领域并授权Codiak生物科学公司，为这两者都是股权持有人。卡鲁从Codiak接受研究的支持，188bet体育网址是其董事会成员，同时LeBleu在2016年担任了一天不如支付Codiak顾问。