免疫学研究发现蛋白质对T细胞代谢和抗肿瘤免疫反应至关重要
临床前数据表明尼克水平升高可能会增强养护T细胞疗法
MD安德森新闻稿:2021年1月4日
188bet体育网址德克萨斯大学的研究人员MD安德森癌症中心发现一种名为NF-kappa b诱导激酶(NIK)的蛋白质对T细胞激活时代谢活动的变化至关重要，使其成为调节抗肿瘤免疫反应的关键因素。
临床前研究，今天发表188bet体育网址自然免疫学的研究表明，提高T细胞中NIK的活性可能是一种很有前途的策略，以提高免疫功能的有效性免疫疗法，包括过继细胞疗法和免疫检查点封锁．
在临床前黑色素瘤模型中，研究人员进行了评估188bet体育网址黑色瘤用于表达更高水平的NIK的特异性T细胞。与对照相比，这些T细胞显示出更强的肿瘤杀伤能力和改善的存活率，表明增加的耐寒克活动可能提高采用T细胞疗法的有效性。
“NIK是一种以非常独特的方式起作用的T细胞代谢的新型调节因素。生物学上，NIK活性通过调节细胞氧化还原途径来稳定HK2甘油酶，“通讯作者说Shao-Cong太阳,博士学位。，教授免疫学．“从治疗的角度来看，我们能够通过在这些细胞中过表达NIK来提高临床前模型中过过T细胞疗法的疗效。”
Sun解释说，T细胞通常处于相对安静的状态，能量需求低，细胞分裂少。然而，在识别抗原后，T细胞开始扩张并激活糖酵解代谢途径，以满足执行免疫功能增加的能量需求。
这种代谢移位通过免疫检查点蛋白（例如CTLA-4和PD-1）密切调节，这是为了抑制T细胞代谢。因此，免疫检查点抑制剂可以通过促进代谢来重新凝固T细胞抗肿瘤活性。此外，T细胞在活化后开始产生称为共刺激分子的蛋白质，这使得刺激代谢和免疫应答。
知道了NIK蛋白在许多这些共刺激分子的下游起作用，研究人员试图更好地理解它在调节T细胞功能中的作用。188bet体育网址在黑色素瘤模型中，NIK缺失导致肿瘤负担增加和肿瘤浸润性T细胞减少，这表明NIK在抗肿瘤免疫和T细胞存活中发挥了关键作用。
进一步的实验表明，NIK通过其对细胞氧化还原系统的控制来对活性T细胞中的代谢重编程至关重要。增加的新陈代谢可以导致升高的反应性氧物质（ROS），这可能会损害细胞并刺激蛋白质降解。
研究人员188bet体育网址发现，NIK保持NADPH氧化还原系统，这是一种重要的抗氧化机制，以减少ROS的积累。这反过来导致HK2蛋白的稳定，糖醇分解途径内的速率限制酶。
“我们的研究结果表明，没有NIK, HK2蛋白是不稳定的，并不断被降解。你需要NIK来维持T细胞中的HK2水平，”孙说。“有趣的是，我们发现，在细胞中添加更多NIK，可以进一步增加HK2的水平，使糖酵解更活跃。”
作为一种潜在的治疗应用，研究人员目前正在评估实验室中设计过表达NIK的修饰嵌合抗原受体(188bet体育网址CAR) T细胞。在未来，他们希望探索其他治疗方法，如靶向治疗，可以操纵NIK活性与其他免疫治疗方法，包括免疫检查点抑制剂。
该研究得188bet体育网址到了美国国立卫生研究院(GM84459, 30CA016672和IS10OD01230)、韩国国立研究基金会(MISP 2011-0018312)和美国德克萨斯州癌症预防研究所(RP130397)的支持。
除了Sun，协作MD安德森作者包括Meidi Gu，Ph.D.，Xiaofei周，Ph.D.，Le-Le Zhu，Ph.D.，Zuliang Jie，Ph.D.，Xiaoy Xie，Ph.D.，Yaoyao Shi，Ph.D。，和徐宏成的所有免疫学;金幼杨，博士，免疫学和釜山国立大学，釜山，韩国;小福峰郑，京王，博士，生物信息学与计算生物学。额外的共同作者包括Jee Hyung Sohn和Jae Bum Kim，Ph.D.，博士，韩国首尔，首尔;杰阳，博士，医学精密，休斯顿，德克萨斯州;和汉斯D. Brightbill，Ph.D.，Genentech，南旧金山，加利福尼亚州。纸张可以找到完整的披露清单在这里．