纵向活检的免疫分析预测对黑色素瘤免疫治疗的反应
MD安德森登月计划系列活检项目揭示了治疗反应预测因子
MD安德森新闻发布2016年8月10日
德克萨斯大学的研究人员表示，在早期治疗过程中通过肿瘤活检检测到的免疫反应可以预测哪些黑色素瘤患者将受益于特定的免疫检查点阻断药物188bet体育网址MD安德森癌症中心的报告癌症的发现。
这项独特的纵向研究对2011年10月至2015年3月间接受两种免疫检查点抑制剂治疗的53名黑色素瘤患者进行了分析，但在治疗前的活组织检查分析并没有表明谁会对治疗做出反应。
“在治疗前，用12个标记的免疫小组或795个基因表达小组分析样本，你无法确定谁会有一定程度的反应。”在治疗方面，有反应者和无反应者之间存在昼夜差异基因组医学和肿瘤外科。
他们的发现，如果在更大规模的研究中得到证实，可能有助于指导使用药物阻断PD-1的治疗。PD-1是T细胞上的一种蛋白质，它可以关闭那些专门的免疫系统攻击细胞。PD-1抑制剂和另一种阻断CTLA-4蛋白质的药物，会移除T细胞上的单独制动器，释放免疫系统来攻击癌症。
单独给药的患者的反应率从8%到44%不等，许多患者的完全反应持续多年。识别生物标志物来帮助确定谁应该接受这些药物一直是许多研究的主题，但该团队指出，生物标志物并没有强烈或专门预测反应。188bet体育网址
沃戈说，他们188bet体育网址的研究表明，在开始治疗后的早期治疗活组织检查中应该考虑适应性免疫反应的评估，并且可能比分析预处理样本提供更多的价值，至少在更好的治疗前生物标志物被确定之前。
这项研究是MD安德森癌症的一部分载人登月计划该项目旨在通过加速开发基于科学发现的新方法来减少癌症死亡。这个项目黑色素瘤登月演示了。的方法适应性患者导向的纵向学习和优化(APOLLO)平台，它使用了一系列的活组织检查和深入的分子分析(见侧栏)来了解肿瘤对治疗的反应。
系列活组织检查确定了成功的标志
研究人员188bet体育网址收集了一组来自患者的纵向肿瘤样本，并分析了每一次活检的基因表达和某些类型的T细胞和蛋白质标记的存在，如PD-1和PD-L1的表达，PD-1是在肿瘤和其他激活PD-1的细胞上发现的配体。
患者接受CTLA-4抑制剂ipilimumab (Yervoy)治疗。在可行的情况下，在第二次或第三次治疗和进展后进行活检。53例患者中有7例(13%)具有临床获益，即至少6个月无疾病、肿瘤缩小或病情稳定。
治疗前应答者和无应答者之间没有免疫生物标记差异。治疗开始后，应答者肿瘤中杀伤T细胞的存在显著增高。
其余46例患者继续使用PD-1抑制剂pembroluzimab (Keytruda)治疗。46人中有13人(28%)做出了回应。治疗前，三种免疫标记物在应答者中比无应答者略有升高，但值与两组重叠。
肿瘤中的T细胞和检查点分子说明了这一点
在早期抗pd1治疗活组织切片检查中，应答者和无应答者之间几乎所有的12种免疫标记物都存在“意义深远且高度统计显著”的差异。这些包括肿瘤中杀伤CD8 T细胞、CD4辅助T细胞、CD3 T细胞的密度，以及PD-1、PD-L1和免疫检查点分子拉格-3的存在。
在本研究中，在技术上可行和安全的情况下，在多个时间点收集肿瘤样本，并根据irb批准的方案获得书面知情同意。例如，在接受抗pd1治疗的患者中，24例患者接受了预处理活检(7例有应答，17例无应答)，11例接受了治疗前活检(5例有应答，6例无应答)，12例在进展期提供了肿瘤样本。
研究小组的发现对治疗和进一步研究了解黑色素瘤如何对治疗作出反应或产生抵抗具有重要意义。188bet体育网址Wargo说:“我们可以从抗pd1治疗开始，在治疗早期进行活检，然后在此基础上继续或添加ipilimumab或其他药物。”
这种策略有可能更准确地将这些药物应用于那些将受益的患者，并避免成本和潜在的副作用，而这些患者不会受益，需要替代疗法。
免疫应答分析由moon shots免疫治疗平台进行，该平台由免疫学主席兼执行董事Jim Allison博士和免疫学及泌尿生殖医学肿瘤学科学主任兼教授Padmanee Sharma博士领导。艾利森发明了免疫检查点封锁作为一种潜在的癌症治疗，并获得了2015年的荣誉Lasker-DeBakey临床医学研究奖188bet体育网址感谢他的开创性工作。
基因图谱确定了抗性机制
与免疫分析一样，基因表达小组仅在抗pd1治疗活检中发现了应答者和无应答者之间的显著差异。应答者中411个差异表达基因存在显著差异。
大多数差异涉及到免疫应答相关基因在应答患者中的表达增加。应答者中只有6个基因较低，包括血管内皮生长因子(VEGFA)，它参与了新血管的生成或血管生成。
沃戈说，这表明了一种治疗耐药性的可靶向机制，这与其他研究结果一致。抗pd1治疗目前正在临床试验中使用VEGF抑制剂进行测试。
通过干扰素信号传导的缺陷和抗原处理和表达的改变——本质上允许肿瘤“隐藏”于杀伤T细胞之外——也发现了对基于PD-1的治疗产生耐药性的潜在机制。另一篇论文将更全面地报道基因组结果。
沃戈、艾莉森和沙玛都是帕克癌症免疫治疗研究所的成员。
与Wargo合著的作者包括病理学和基因组医学的共同第一作者陈佩玲博士，以及休斯敦德克萨斯大学生物医学研究生院的研究生whjae Roh;约翰·米勒，Zachary Cooper医学博士，Christine Spencer, Qing Chang, Wei-Shen Chen医学博士，P. Andrew Futreal, Ph.D.和Lynda Chin医学博士，基因组医学;Michael Tetzlaff博士，Russell Broaddus博士，Alexander Lazar博士，和Victor Prieto博士，病理学博士;Alexandre Reuben, Ph.D.， Peter Prieto, M.D.， Vancheswaran Gopalakrishnan, Jacob Austin-Breneman, Hong Jiang, Jeffrey Gershenwald, M.D.， and Lauren Haydu，外科肿瘤学;罗兰·巴塞特，胡建华，生物统计学博士;Khalida Wani, Mariana Petaccia De Macedo, m.d.， Ignacio Wistuba, m.d.， Lawrence Kwong, Ph.D.和Jorge Blando, D.V.M.，翻译分子病理学;癌症医学博士Sangeetha Reddy;Michael Davies，医学博士，Sapna Patel，医学博士，Patrick Hwu，医学博士，Wen-Jen Hwu，医学博士，Adi Diab，医学博士，Isabella Glitza，医学博士，Scott Woodman，医学博士，Rodabe Amaria，医学博士，Willem Overwijk，黑素瘤医学肿瘤学博士;免疫学博士Luis Vence, Sharma和Allison;R. Eric Davis，医学博士，和Wencai Ma，淋巴瘤和多发性骨髓瘤; and Arlene Sharpe, Ph.D., Harvard Medical School.
本研究由美188bet体育网址国国立卫生研究院国家癌症研究所(U54CA163125, 1K08CA160692-01A1, T32CA009599, T32CA163185，包括MD Anderson的NCI癌症中心支持基金2P30CA016672)资助;黑色素瘤研究联盟团188bet体育网址队科学奖;肯尼迪纪念基金会;德克萨斯大学系统董事会星等奖;德州癌症预防与研究所;188bet体育网址战胜癌症基金会ASCO青年研究员奖，罗伯特·韦尔奇杰出大学主席和慈善捐款MD安德森黑色素瘤月射。188bet体育网址默克(Merck)、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、MedImmune和诺华(Novartis/Array)也提供了研究。