激素治疗可以降低女性immunotherapy-associated心肌炎的风险
研究揭示性别差异的原因并确定具体目标为提高治疗效果
2022年11月2日MD安德森新闻发布
一项新的临床前研究的研究人员188bet体育网址德克萨斯大学MD安德森癌症中心和加州大学旧金山(加州大学)已经发现了性别差异的根本原因免疫疗法相关心肌炎后免疫抑制剂检查站(ICI)治疗。他们的发现可能的治疗策略的副作用,女性患者造成了更严重的影响。
这项研究发表在科学转化医学演示了如何拯救生命的ICI治疗降低雌激素水平和重要heart-protective蛋白质,有时导致心血管并发症。结果显示一些治疗方法,包括激素疗法,可能目标这个endocrine-cardiac-immune通路在不影响治疗的反应。
“免疫抑制剂检查站可以拯救生命的许多病人,但增加剂量或结合其他治疗心肌炎的风险也会增加,尤其是女性,“共同通讯作者说杨Liuqing博士。副教授分子和细胞肿瘤。“现在这项研究中,我们理解这背后的机制,我们发现一些潜在的办法以减少这种风险在不影响治疗的抗肿瘤效应。”
免疫抑制剂检查站导致许多患者耐用抗肿瘤反应,但它们与心血管毒性的风险增加相关免疫细胞浸润引起的心脏组织。虽然这发生在只有1%的病人,这些副作用可显著提高女性的死亡率。
为了更好地理解这些性别差异背后的机制,杨和共同通讯作者林Chunru,医学博士博士。分子和细胞肿瘤学副教授MD Anderson和Javid Moslehi,医学博士,加州大学旧金山分校Cardio-Oncology和免疫学副教授心脏和血管中心。
检查点封锁heart-protective基因的表达减少,尤其是女性
MD安德森加州大学旧金山188bet体育网址分校的研究人员与Moslehi和他的团队合作开发实验室的黑色素瘤模型,乳腺癌和结直肠癌研究ICI-associated心肌炎。治疗常用艾多酷(anti-PD-1和anti-CTLA-4抗体)抑制肿瘤的生长,但也增加了免疫细胞的渗透,特别是女性的心,导致心电图异常与心肌炎和收缩功能障碍相关。
通过研究这些模型,研究团队发现这里治疗的表达下降Manf和Hspa5基因在心脏组织,尤其是女性。同样,模型缺乏免疫基因检查站Ctla4和Pdcd1也有一个明显的增加heart-infiltrating免疫细胞和一个低表达Manf和Hspa5。
进一步的调查显示相同的模式ICI-associated心肌炎患者,MANF和HSPA5蛋白质减少,免疫细胞升高而健康的捐赠者。这些发现表明,MANF和HSPA5参与调节心血管和免疫系统之间的相互作用。
注资重组MANF HSPA5蛋白质逆转这些影响,改善心脏功能不影响抗肿瘤反应后这里,强调这是一个可能的治疗策略。
ICI治疗性激素水平的影响,表明可能的治疗方法
”观察到的性别差异在两个ICI-myocarditis小鼠模型尤其有趣,因为在non-ICI心肌炎(病毒或自身免疫性)在一般人群中,男性被认为是一个风险因素,定义了一个更严重的课程,“Moslehi说。“如果这样一个异性ICI-myocarditis差异是真实的,这表明可能的交互免疫检查站和性激素。”
事实上,研究人员指出,血188bet体育网址清雌激素浓度显著降低在雄性和雌性ICI治疗两周后,以上的差别以及对这些Manf和Hspa5。
使用雌激素受体β受体激动剂(ERβ)增加estrogen-dependent表达Manf和Hspa5导致肿瘤收缩,减少heart-infiltrating ICI后免疫细胞治疗。相反,雄激素剥夺疗法增加了这些蛋白的表达和证明是成功的在实验室模型作为替代策略来减少心肌炎。
“基于这些结果,我们可以设想几个潜在的治疗策略。例如,我们可能会考虑监测ICI治疗后患者的雌激素水平,可能注入重组MANF和HSPA5蛋白质带回他们的水平和改善结果,”林说。”同样,针对ERβ受体激动剂增加的表达Manf和Hspa5,或阻断雄激素也这样做,可能会减少不良事件的风险,让我们这些策略适应个别病人需要我们可以优化免疫疗法的使用,减少心脏毒性。”
虽然这是一个临床前研究中,作者正计划使用药物的临床试验来评估这些方法已经得到联邦药品管理局(FDA)的批准。
这项工作被安德森机构资金支持,德州的癌症预防研究所(CPRIT) (RP200423 RP180259),美国癌症研究协会(AACR)——马克病人的癌症研究基金会科学格兰特,美188bet体育网址国国立卫生研究院(R01CA218025、R01CA231011 R01HL141466, R01HL155990, R01HL156021),和美国国防部(BC180196)。合作作者及其披露的完整列表可以发现论文全文在这里。