胶质母细胞瘤研究发现代谢酶的保护作用，揭示了一个新的治疗靶点

临床前研究揭示了MCAD188bet体育网址蛋白在细胞能量生产之外的新功能

MD Anderson新闻稿5月26,2021

188bet体育网址德克萨斯州MD Anderson癌症中心大学的研究人员已经发现了代谢酶中链酰基-CoA脱氢酶（MCAD）的新功能胶质母细胞瘤(GBM)。MCAD除了在能量生产中的正常作用外，还能防止有毒的脂质堆积，所以针对MCAD会导致不可逆的损伤和细胞死亡，特别是在癌细胞中。

这项研究今天发表了癌症的发现，中国癌症研究协会杂志。188bet体育网址临床前调查结果揭示了GBM中新陈代谢的重要性新了解，并支持MCAD抑制剂作为一种新型治疗策略的发展。研究人员188bet体育网址目前正在努力发展靶向治疗对抗酶。

“由于代谢改变是胶质母细胞瘤的一个关键特征，我们想更好地理解这些过程，并确定治疗目标，可能对患者有真正的影响，”首席作者Francesca Puca博士说基因组医学．“我们发现，胶质母细胞瘤细胞依赖MCAD来解毒，并保护自己免受脂肪酸代谢有毒副产品的积累。抑制MCAD似乎在杀死胶质母细胞瘤细胞方面既有效又特异。”

为了发现GBM生存期关键的代谢基因，研究小组在独特的临床前模型系统中进行了功能基因组屏幕，允许188bet体育网址在活的有机体内使用患者衍生的GBM细胞进行研究。在该模型中分析330代谢基因后，他们发现参与脂肪酸代谢的几种酶对于GBM细胞很重要。

该团队专注于MCAD，因为它是在多个GBM模型中识别的，并且在GBM细胞中发现相对于正常脑组织。深入研究确定，GBM细胞中阻断MCAD导致由脂肪酸的有毒累积引起的严重线粒体衰竭，这通常由MCAD降解。

这导致了灾难性和不可逆的级联事件，GBM细胞无法恢复，资深作者解释说Andrea Viale，M.D.他是基因组医学的助理教授。

“似乎这种酶的下调引发了一系列不可逆的事件，细胞从内部被毒害了，”Viale说。“通常，肿瘤细胞能够随着时间的推移适应治疗，但根据我们的观察，我们认为这些细胞很难对MCAD去除产生耐药性。”

虽然阻止MCAD似乎对GBM细胞的存活是有害的，但研究小组反复发现大脑中的正常细胞不受酶丧失的影响，表明靶向MCAD可以在仅杀死癌细胞中选择性。188bet体育网址支持这种观察是，由于MCAD缺陷出生的儿童和动物能够与饮食改变通常居住。

“现在已经很清楚，MCAD是胶质母细胞瘤特有的一个关键弱点，为我们提供了一个新的治疗窗口，可能消除癌细胞，同时保留正常细胞，”资深作者说Giulio draetta，M.D.，Ph.D.，主要科学官员和基因组医学教授。“我们正在寻找对我们患者具有重要利益的发现，因此我们受到这些发现的潜力的鼓舞。我们正在积极努力制定有针对性的疗法，我们希望有一天能为患者提供有效的选择。“

该研究团188bet体育网址队已经确定了MCAD蛋白的三维结构，它是一种带有新型小分子的复合物，旨在阻断这种酶的活性。随着有希望的候选药物的发现，研究人员将与MD安德森的合作188bet体育网址治疗的发现研究这些药物并将其推向临床试验。

可以找到完整的合作作者和他们披露的列表在这里．本研究由188bet体育网址美国国家癌症研究所(NCI) (R01 CA218139 01 A1, R37CA237421, R01CA248160, R01CA244931, P30CA046592, 2P50CA127001, DK097153, CA16672, P30CA16672)，德克萨斯州癌症预防研究所(CPRIT)基因组医学席席(RP140672, RP150519, RP170067)，CPRIT研究生学者项目，美国-意大利癌症基金会，MD安德森载人登月计划^®，为脑癌研究，霍华德和苏珊埃莱亚基金会，查尔斯伍德森临床研究基金和密歇根州大学儿科188bet体育网址脑肿瘤研究倡议的大脑癌研究。