基因增强的脐带血免疫细胞攻击b细胞癌
被设计成打击CD19并促进其持续存在的自然杀伤细胞，目前已进入首次人体临床试验
MD安德森新闻发布2017年7月13日
美国德克萨斯大学的研究人员说，具有识别和杀死多种感染或异常细胞的一般能力的免疫细胞也可以被设计用来寻找具有特定目标的细胞，从而治疗癌症188bet体育网址MD安德森癌症中心发表在白血病杂志上的报告。
该团队的临床前研究表明，从捐赠的脐带中提取的自188bet体育网址然杀伤细胞可以被修饰以寻找并摧毁某些类型的白血病和淋巴瘤。基因工程还增强了它们的持久性，并嵌入了一种自杀基因，这种基因可以让被修饰的细胞在引起严重炎症反应时关闭。
一个first-in-humanI/II期临床试验这些脐血来源，嵌合抗原受体的自然杀伤细胞六月在MD Anderson开放，用于复发或耐药的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或非霍奇金淋巴瘤患者。这些都是B细胞的癌症，B细胞是另一种参与免疫反应的白细胞。
“自然杀伤细胞是免疫系统最有效的杀伤细胞，但它们的生命周期很短，癌症能够逃脱患者自身的NK细胞而发展，”医学博士凯蒂·雷兹瓦尼(Katy Rezvani)说干细胞移植和细胞治疗。
雷兹瓦尼说:“我们的脐带血来源的NK细胞，在基因上配备了一种能使它们专注于b细胞恶性肿瘤的受体，并带有能帮助它们持续更长时间的白介素-15，可能持续数月而不是两到三周，这些细胞被设计用来应对这些挑战。”
登月计划基金项目
该临床试验由MD安德森公司资助载人登月计划，旨在基于科学发现更快地开发救生技术。
嵌合抗原受体(CAR)之所以被称为嵌合抗原受体，是因为它被添加到细胞中，以CD19为目标，CD19是B细胞上发现的一种表面蛋白。
在淋巴瘤和CLL的细胞系和小鼠模型中，cd19靶向NK细胞与单纯给予NK细胞相比，可以杀死癌细胞，延长动物的生存时间。在CD19受体中添加IL-15对于NK细胞抵抗肿瘤细胞的更长的持久性和增强活性至关重要。
NK细胞是一种不同于其免疫系统近亲T细胞的杀手。它们都是白细胞，但T细胞是高度专门的猎手，它们寻找带有特定抗原目标的入侵者或异常细胞，杀死它们，然后永远记住抗原目标。
自然杀伤细胞有一系列的抑制和激活受体，这些受体协同工作，使它们能够检测到更广泛的感染、紧张或异常细胞。
“通过加入CD19 CAR，我们也把它们变成了制导导弹，”干细胞移植和细胞治疗教授Elizabeth Shpall医学博士说。
利用病毒载体，研究人员用CD19 CAR、IL-15188bet体育网址基因和可诱导的基于caspase-9的自杀基因从脐带血中转导NK细胞。
细胞系试验发现，与未修饰的NK细胞相比，工程细胞对淋巴瘤和CLL细胞的杀伤效率更高，说明工程细胞的杀伤与非特异性自然杀伤细胞的细胞毒性无关。
另一项实验表明，改造后的脐带血NK细胞比从CLL患者身上提取并改造后的NK细胞更有效地杀死CLL细胞，这凸显了从健康脐带血移植car -工程NK细胞的必要性，而不是使用患者自己的细胞。
自杀基因对抗细胞因子释放综合症
小鼠模型淋巴瘤实验采用单次低剂量NK细胞输注可延长生存期。在更高的两倍剂量下，使用CD19/IL-15 NK细胞的小鼠均未死于淋巴瘤，其中一半存活了100天以上。用其他类型NK细胞处理的小鼠在41天后全部死亡。
一部分接受高剂量工程NK细胞治疗的小鼠死于细胞因子释放综合征，这是一种严重的炎症反应，CAR T细胞治疗的人也会发生这种反应。
为了抵消这种毒性，研究人员加入了一种自杀基因(iC9)，可以通过小188bet体育网址分子二聚体来激活该基因杀死NK细胞。在小鼠模型中，这种结合作用能迅速减少工程NK细胞。
随后进行了安全性实验，为临床试验做准备。Rezvani是这项临床试验的主要研究者，他说该方案要求对细胞因子释放综合症的迹象保持警惕，对低级别CRS使用类固醇和tocilizumab治疗，对3级或4级CRS添加AP1903激活自杀基因。
NK汽车是现成的
嵌合抗原受体修饰的T细胞抗CD19在临床试验中显示出了效果。在这些疗法中，病人自身的T细胞被修饰、扩大，然后被送回病人体内，这一过程需要数周时间。找到一个匹配的T细胞供体是一项挑战，但也是必要的，因为不匹配的T细胞可能会攻击受体的正常组织——移植物抗宿主病。
Rezvani和Shpall给患者进行了脐带血来源的NK细胞的各种临床试验，发现它们不会引起移植物抗宿主病，因此不需要配型。NK细胞可以是现成的产品，预先准备好必要的受体，并及时给予患者。
“CAR NK细胞在某种程度上是可扩展的，而CAR T细胞则不能，”Rezvani指出。
T细胞的强度是记忆细胞的发展，这些记忆细胞会持续不断地攻击带有返回的特定抗原的细胞。NK细胞似乎没有记忆功能，但Rezvani说，长寿小鼠的经历，现在已经超过一年，增加了延长NK细胞攻击时间就足够的可能性。
Shpall、Rezvani和同事们正在开发脐带血NK细胞，用于多种血液癌症和实体肿瘤的其他靶点。
MD Anderson和研究人员拥有与工188bet体育网址程NK细胞相关的知识产权，这是根据该机构的利益冲突规则进行管理的。
Shpall创建并指导MD Anderson的脐带血库，该库最初的目的是为那些需要脐带血干细胞但不能得到精确匹配的捐赠者的病人提供干细胞。由休斯顿七家医院以及加州和密歇根两家医院分娩的母亲们捐赠的脐带，目前该银行已经储存了26,000根。MD Anderson的188bet体育网址研究人员率先从脐带中提取和扩增NK细胞。
Shpall也是登月计划的共同负责人过继细胞治疗平台和Cassian Yee，医学博士，黑素瘤医学肿瘤学教授，开发基于细胞的癌症免疫疗法。
与Rezvani和Shpall共同作者为第一作者Enli Liu, Yijiu Tong, Hila Shaim, Xinhai Wan, Pinaki Banerjee, Rong Cai, Mustafa H Bdaiwi, Rafet Basar, Muharrem Muftuoglu, Li Li, David Marin, Richard Champlin, all of Stem Cell Transplantation and Cellular Therapy;血液病理科卢新燕、亚历山德拉·雷诺兹;兽医和外科的Mihai Gagea;白血病系的William Wierda和Michael Keating:北卡罗来纳大学的Gianpietro Dotti, Barbara Savoldo;贝勒医学院的Malini Mukherjee和Jordan Orange
这项研究的资金由MD安德森的登月计188bet体育网址划、美国国立卫生研究院国家癌症研究所癌症中心资助基金(CA016672)提供给MD安德森，以及白血病和淋巴瘤协会和美国癌症协会的资助。