癌细胞围绕癌细胞阻碍的支持性肿瘤组织，而不是有助于胰腺癌
MD安德森新闻发布2014年5月22日
研究显示纤维化召唤免疫发作，挑战理论是它阻断化疗的理论
MD安德森新闻发布05/22/14
纤维组织长期涉嫌使胰腺癌更差异实际上支持减缓肿瘤进展的免疫发作，但不能克服它，德克萨斯州长安德森癌症中心大学的科学家们在癌症细胞中报告。
“这种支持性组织在胰腺癌肿瘤中丰富的组织不是我们认为的叛徒，而是盟友在盟架到最后。这是与癌细胞一场败仗，但进展速度要快得多没有他们的不断抵抗，说：”这项研究的高级作者Raghu卡鲁博士，医学博士，癌症的椅子
生物学。“这就像有一辆带有弱功能刹车的汽车与没有刹车。”
该团队的调查结果指出了一个潜在的新途径，用于指导治疗，包括免疫疗法，并对临床试验中有前途的组合药物方法失败提供解释。
“癌症是一种组织损伤。Kalluri说，当我们的防御系统检测到受损的电池时，将士兵送到士兵遏制和修复损坏。““当它不能去除受损的细胞并修复受伤区域时，我们的防御性纤维化反应试图将其周围放在它周围，以遏制它并防止它传播。”
胰腺癌是抗性治疗，只有约7％的患者存活五年。据估计，2014年将诊断为46,420例案件，39,590人将死于该疾病。
研究结果与临床试验失败一致
Kalluri及其同事使用了基因工程的小鼠模型，使胰腺癌中的组织修复细胞的消耗耗尽。肌纤维细胞构成了称为基质的主要部分的主要部分，也产生胶原蛋白，其用作伤口愈合和组织再生的支架。高达90％的胰腺肿瘤可以由纤维化支撑组织组成。
当科学家们在患有早期或晚期胰腺导管腺癌的小鼠体内减少肌肉成纤维细胞的生成时，它们的肿瘤变得更具侵袭性、侵略性和致命性。
“我们做了这些实验认为我们将展示肌纤维细胞和纤维化在胰腺癌进展中的重要性，但结果完全违背了这一假设，”Kalluri说。
由于肌纤维细胞和胶原蛋白被认为阻断化疗，该团队用吉西他滨治疗其肌纤维细胞耗尽的小鼠，胰腺癌的标准治疗。药物对疾病课程没有任何影响或改善存活。
这些结果跟踪了主要临床试验的主要临床试验，将肌纤维细胞耗尽药物组合为吉西他滨叫做刺猬抑制剂以治疗胰腺癌患者。当临时分析显示患者的患者患有令人惊讶的结果时，临时分析显示患者的临时分析表明患者的疾病进展较快。
“这项改变范式的研究确定了hedgehog抑制剂试验失败的原因，”合著者、病理学教授、谢赫·艾哈迈德·本·扎耶德·阿勒纳哈扬胰腺癌研究中心科学主任Anirban Maitra医学博士说。188bet体育网址
所有实体瘤都包括一定程度的纤维化，Maitra说，但不像胰腺癌那么多。
该团队从53名患者的胰腺肿瘤分析显示出低水平的肿瘤肌纤维细胞与生存率下降有关。
Maitra说，研究结果与病理学证据相一致，即具有更多纤维化组织的肿瘤与正常胰腺组织更相似，这表明患者预后更好，尽管实验室实验表明这些肿瘤应该更具侵袭性。
“这些发现也可能考虑到Imply Implicherapy的临床试验中，同时对胰腺癌的临床试验，”Maitra表示。““但这不仅仅是一个消极的研究，因为它表明这些患者可能的工作。”
什么可能在免疫检查点封锁上铰接。
免疫系统连接
要了解迅速进展的原因，该团队进行了基因表达分析和RNA序列分析，比较对照肿瘤对肌纤维细胞耗尽的肿瘤。
与肿瘤免疫相关的基因被抑制，较少的T细胞和B细胞浸润到肌纤维母细胞枯竭的肿瘤。抑制免疫反应的调节性T细胞的比例增加了。他们发现，关闭免疫反应的免疫检查点CTLA-4的表达增加了。
研究人员188bet体育网址随后使用ipilimumab进行了一项新实验。ipilimumab是一种药物，由合著者、免疫学主席吉姆·艾利森博士开发，可以阻止CTLA-4，释放T细胞攻击肿瘤。
与未经处理的对照小鼠相比，用IpiLimumab治疗的耗尽肌纤维细胞的小鼠与未处理的对照小鼠相比，平均存活率为60％，单独用耗尽肌纤维细胞或用IPILIMIMAB处理。
Kalluri指出，这些研究结果表明IPILIMIMAB可能为其肿瘤纤维化水平低的患者工作。将IPILIMIMAB与刺猬抑制剂相结合，可能为具有高纤维化的人提供更好的工作。Kalluri实验室正在探索这些问题。
与Kalluri, Maitra和Allison合著的第一作者Berna Özdemir, M.D, Ph.D, Julienne Carstens, Ph.D, Xiaofeng Zheng, Ph.D, Hikaru Sugimoto, Ph.D, Christoph Kahlert, Ph.D，和Valerie LeBleu，癌症生物学;免疫学的Tsvetelina Pentcheva-Hoang博士，Tyler Simpson博士和Padmanee Sharma博士;基因组医学博士吴嘉琴和医学博士林达·秦;加州大学旧金山分校的哈娜·拉克莱博士和瓦莱丽·韦弗博士;田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学院的谢尔盖·诺维茨基(Sergey Novitskiy)和哈罗德·摩西(Harold Moses)博士;Ana De jesus-Acosta，医学博士，巴尔的摩约翰·霍普金斯医院;波士顿麻省总医院的医学博士Pedram Heidari和医学博士Umar Mahmood。
Ozdemir, Sigumoto, LeBleu和Kahlert在研究期间也隶属于Beth Deaconess Medical Center和Harvard Medical School。188bet体育网址
Kalluri在MD Anderson的基础科学研究中拥有丽贝卡·迈耶·布朗和约瑟夫·梅林杰·布朗的椅子。188bet体育网址Maitra是Sheikh Khalifa Bin Zayed Al Nahyan癌症研究杰出大学主席，Allison是Vivian L. Smith免疫学杰出主席。188bet体育网址
本研究由美188bet体育网址国国立卫生研究院国家癌症研究所(UO1 CA151925, CA113669, CA125550, CA155370和CA163191, DK55001)，得克萨斯州癌症预防和研究机构资助;MD安德森转移研究中心;188bet体育网址OncoSuisse医学博士/博士。瑞士国家科学基金会奖学金和德国科学基金会的研究奖学金。188bet体育网址