工程化的NK细胞可以消除胶质母细胞瘤干细胞
删除NK细胞中的TFG-β受体克服免疫抑制，并在临床前模型中实现抗肿瘤活性
MD安德森新闻稿:2021年6月17日
德克萨斯大学的临床前研究188bet体育网址MD安德森癌症中心发现，尽管胶质母细胞瘤干细胞（GSC）可以通过天然杀伤剂（NK）细胞靶向，但是它们能够通过释放TFG-β信号蛋白来逃避免疫发作，这阻断了NK细胞活性。然而，缺失NK细胞中的TFG-β受体使它们抵抗这种免疫抑制并使其成为抗肿瘤活性。
研究结果发表在今天的临床调查杂志的研究表明，改造NK细胞抵抗免疫抑制可能是利用基于NK细胞的免疫疗法治疗疾病的可行途径胶质母细胞瘤．
“利用免疫疗法来改善胶质母细胞瘤患者的治疗有极大的兴趣，但迄今为止成功有限，”资深作者说凯蒂·瑞兹瓦尼，医学博士，博士教授干细胞移植与细胞治疗．“通过基因工程NK细胞，我们能够克服大脑中的免疫抑制环境，然后能够消除肿瘤再生GSCs。我们被这些早期的结果所鼓舞，并希望应用类似的策略来探索NK细胞治疗其他实体肿瘤类型。”
胶质母细胞瘤是最常见和侵袭性的原发肿瘤脑瘤在成人。目前的治疗只在短期内有效，复发很大程度上是由小群体的治疗耐药性GSCs驱动的。因此，开发能够有效靶向GSCs的新疗法是必要的。
Rezvani解释说，已发表的数据表明，NK细胞可能能够靶向GCS，但目前尚不清楚干细胞是否确实易于NK细胞杀伤。因此，她的团队设计了研究，以评估NK细胞如何对抗GSC。
雷兹瓦尼和她的研究团队在MD安德188bet体育网址森公司的支持下，致力于推进NK细胞作为一种癌症治疗方法月亮射击计划®是一项合作努力，迅速发展科学发现，培养患者的生命。目前的工作得到了支持过继细胞治疗平台和胶质母细胞瘤月亮拍摄®，与弗雷德里克·朗,医学博士主席神经外科艾米·海姆伯格，医学博士，现在西北大学范伯格医学院工作。
研究人员188bet体育网址首先证实了NK细胞可以靶向GSCs体外。来自健康捐赠者的未经编辑的NK细胞能够消除患者来源的GSCs，而被称为星形胶质细胞的正常脑细胞则不受影响。
为了探索NK细胞是否能够穿过血脑屏障浸润脑肿瘤，研究小组检查了手术中取出的肿瘤样本。胶质母细胞瘤样本中含有大量的肿瘤浸润性NK (TI-NK)细胞。然而，分离的TI-NK细胞不能杀死gcs在体外，表明在大脑中抑制了NK细胞。
研究人员188bet体育网址接下来，使用蛋白质标记物和单细胞RNA测序来研究其活性水平。Ti-NK细胞相对于从健康供体的血液中分离的NK细胞显示抑制反应和免疫抑制的信号。
单细胞分析还揭示了Ti-NK细胞中TGF-β信号传导途径的激活，将其鉴定为免疫抑制的潜在机制。实际上，阻断具有各种抑制剂的TGF-β信号传导阻止GSC在NK细胞中激活该途径并抑制NK细胞活性。
该研究继续阐明GSCs响应于与NK细胞的直接细胞 - 细胞接触而产生TGF-β，该方法由α4整合蛋白蛋白调节。GSC释放的TGF-β激活其在NK细胞TGFBR2上的相应受体，以阻止其抗肿瘤活性。
使用A.在活的有机体内研究人员患者衍生的GSC模型表明，将供体衍生的或同种异体的NK细胞与靶188bet体育网址向α-整联蛋白或TGF-β受体的抑制剂相对于未处理的对照改善肿瘤对照。
更令人印象深刻的是使用同种异体NK细胞与TGFBR2的结果遗传删除。用这些基因编辑的NK细胞治疗导致总存活的显着改善相对于未经治疗的对照或用未编辑的NK细胞处理。
“这些发现支持基于NK细胞的免疫疗法的组合方法以及TGF-β信号轴的破坏，以克服大脑中GSCs的免疫防御，”Rezvani表示。“根据这些调查结果，我们正在努力推出一种评估这种实验方法作为一种新的胶质母细胞瘤的治疗方法。”
除月亮射击计划外，该研究是由Ann and Clarence Cazalot Jr.的支188bet体育网址持，Marnie Rose基金会博士，脑癌（P50CA127001）和国家健康研究院（NIH））（CA016672; CA120813; P30CA16672）。纸张可以找到合作作者的全部合作作者及其披露这里．