双重检查点延迟了某些膀胱癌患者的前手术方法
I期试验首次评估高危疾病顺铂不合格患者的新辅助联合免疫治疗
MD安德森新闻稿2020年10月12日
新辅助治疗或术前联合治疗免疫抑制剂检查站tremelimumab (anti-CTLA-4)和durvalumab (anti-PD-1)耐受性良好，在某些局部患者中显示早期活性迹象膀胱癌谁没有标准的治疗方案可用，根据一个I期临床试验通过开展德克萨斯大学安德森癌症中心．
这是首次联合新辅助试验免疫疗法对于没有资格接受顺铂治疗的膀胱癌患者化疗，他们都有与不利结果相关的高风险特征的肿瘤。研究结果今天发表在自然医学，还对与治疗反应相关的生物标志物的重要见解。
在入学的28名患者中，24例完成膀胱去除手术，九（37.5％）实现病理完全反应（PCR），这意味着在手术时没有明显的癌症迹象。此外，在12例特别大的肿瘤（阶段T3-T4）中，PCR速率为42％，并且半左右的肿瘤大小减少到阶段T1或更低。
“这项研究提供了早期证据，表明联合检查点抑制剂的新辅助治疗在需要额外治疗方案的患者中是可行的，”第一作者说建君高，M.D.，Ph.D.，副教授泌尿生殖医学肿瘤学．“在这一小群患者中，联合治疗具有可接受的安全性，并具有令人鼓舞的活性，这为进一步的临床研究提供了支持。”
为需要的患者推进新的免疫疗法选择
对于局限性膀胱癌患者，标准治疗包括以顺铂为基础的化疗手术．然而，高解释说，多达一半的患者由于肾功能不佳、心力衰竭或神经病变等情况，不符合顺铂治疗的条件，使他们没有标准的治疗选择。
以往临床试验在膀胱癌中评估了新辅助的免疫检查点阻断，但这些研究仅包括单一药剂，并未关注具有高风险肿瘤的药物。
高风险肿瘤具有某些特征，包括体积大、组织学变异、淋巴血管侵犯、肾积水和/或位于尿路上皮上道的疾病。这些肿瘤的患者往往有较差的生存与一般的患者局域疾病。
“免疫检查点疗法显然已经彻底改变了多种肿瘤类型转移性疾病患者的癌症治疗，但我们仍在继续努力，将这些疗法转移到有需要的患者的早期疾病环境中，”通讯作者说Padmanee Sharma，医学博士，博士泌尿生殖医学肿瘤学教授免疫学．“通过结合这些疗法，我们认为我们可以利用独特的生物机制，为这些患者激发更强大的抗肿瘤免疫反应。”
目前的试验建立在MD安德森的Sharma长期努力的基础上，以推进检查点抑制剂治疗局部疾病患者。2008年，Sharma和他的同事发表了第一个新辅助检查点封锁(ipilimumab)在膀胱癌患者中的试验结果美国国家科学院院刊．
评估双检查点封锁和反应的生物标志物
该试验招募了28名不符合顺铂条件的高危局限性膀胱癌患者。每个患者接受两剂量durvalumab和tremelimumab联合治疗，24例患者在治疗后完成手术。试验参与者为82%的白人和18%的黑人或其他种族。参与者中位年龄为71岁，其中男性占71%，女性占29%。
大多数患者经历了免疫相关副作用，其中最常见的是1-2级皮疹（29％）和淀粉酶（29％）的无症状增加。六名患者（21％）经验丰富的3级或更高的免疫相关不良事件，包括无症状实验室值，肝炎和结肠炎。没有发生治疗相关的死亡。
尚未达到中位数总生存率，24名患者在一年内仍然活着。此外，82.8％的手术患者在一年内没有疾病复发。
研究人员188bet体育网址还收集了患者治疗前和治疗后的血液和组织样本，以研究与治疗反应相关的生物标志物免疫治疗平台该电影由夏尔马(Sharma)联合主演。该平台是MD安德森公司的一部分月亮射击计划®，这是一项协作努力，以加快科学发现发展为挽救患者生命的临床进展。
研究人员188bet体育网址在治疗前的肿瘤样本中发现了一种密度更高的特殊免疫细胞簇，称为三级淋巴样结构(TLS)，这些样本来自对联合治疗反应良好的患者，相对于那些对联合治疗没有反应的患者。较高的TLS密度与较长的总生存期和无复发生存期相关。
Sharma解释说，虽然这些发现需要在更大规模的研究中得到证实，但数据表明，TLS可能作为对检查点封锁有反应的人的一种有用的预测生物标志物。这些发现与以前发表的结果一致安德森的研究188bet体育网址报告在TLS中B细胞的富集是对检查点抑制剂的反应的预测黑素瘤，软组织肉瘤和肾细胞癌．
This research was supported by a collaboration between MD Anderson’s immunotherapy platform and AstraZeneca/MedImmune, the MD Anderson Physician-Scientist Award, the Khalifa Fellows Award, which was established by the Khalifa Bin Zayed Al Nahyan Foundation, the Andrew Sabin Family Foundation Fellows Award, and Wendy and Leslie Irvin Barnhart. Sharma and co-author James P. Allison, Ph.D., are members of the Parker Institute for Cancer Immunotherapy (PICI) and co-directors of PICI at MD Anderson.
除了Gao和Sharma，这项研究的其他合作者包括:Neema Navai，医学博士，Ashish Kamat，医学博士，Surena Matin，医学博士，John Papadopoulos，医学博士，Colin Dinney，医学博士，泌尿学所有人;Omar Alhalabi, M.D, Arlene Siefker-Radtke, M.D, Matthew Campbell, M.D, John Araujo, M.D, Ph.D, Amishi Shah, M.D, Pavlos Msaouel, M.D, Ph.D, Paul Corn, M.D, Ph.D, Wang Jianbo, M.D, Chen Jianfeng, Ph.D, Sangeeta Goswami, M.D, Ph.D，所有泌尿生殖医学肿瘤;Rebecca Slack Tidwell和Yu Shen博士，生物统计学;查尔斯·郭，病理学医学博士;Jorge Blando, D.V.M, Fei Duan, Ph.D, Sreyashi Basu, Ph.D, Shalini Singh Yadav, Ph.D, Liu Wenbin, Zhang Yuwei, Ph.D, Marc Daniel Macaluso, Ph.D, Wang Ying, Ph.D，所有免疫治疗平台;张建华博士和Andrew Futreal博士，都是基因组医学博士;以及免疫学和免疫治疗平台博士James P. Allison。完整的作者披露列表可以在论文中找到这里．