活检自曝从深层次看突变准备伏击药物组合
预先存在的，罕见的变异点，探索新的方法来治疗，活检
MD安德森新闻发布2018年3月2日
研究人员表示，在患者接受了靶向治疗组合后，黑色素瘤中似乎出现了一种强大的耐药性突变，但这种突变自始至终潜伏在肿瘤中，在治疗开始前就开始阻碍治疗188bet体育网址德克萨斯大学MD安德森癌症中心在线在报告癌症的发现。
188bet体育网址研究人员分析了一系列揪出预先存在的突变之前和治疗期间采取活检，然后发展到针对其麻烦的能力的潜在方法。
这个团队，由劳伦斯广博士，香港大学助理教授平移分子病理学，着手寻找出现的对MEK和CDK4抑制剂治疗黑素瘤的组合，其具有在NRAS基因突变的耐药机制。
突变，一个叫PIK3CA基因，似乎一开始就被处理后产生获得性抗性变化。通过重新分析预处理活检，广和他的同事们能够建立，这是罕见的，但一开始，隐藏在肿瘤的一侧存在。
PIK3CA变异开始罕见，迅速扩大
“我们的研究是第一次测量在高分辨率下在治疗前肿瘤活检多个区域，然后通过六个活检跟踪多年来治疗的抗性突变，”广说。“我们可以说，这种突变开始了罕见的，然后迅速扩展为杀死了大量的非抗性细胞的MEK / CDK4抑制剂。”
这一发现有助于确定，这种预先存在的突变可能潜伏在患者的肿瘤中，其罕见程度是之前估计的10倍，但仍会导致快速的耐药性，从而提高了在其他患者中存在更罕见突变的可能性，低于当前技术的检出率。
Kwong说:“现在，当我们在治疗后检测到耐药性突变时，我们常常不知道它是突然出现的新突变，还是已经存在，但在原始肿瘤中未被检测到。”
了解差异可能指导治疗，以使其更加有效，更早，广笔记，并确定是在肿瘤地理位置孤立稀有突变，需要改善我们的方法来分析活检。
NRAS突变发生在黑素瘤的15％-20％，和MEK / CDK4组合是常常是有效的最初针对这些肿瘤，但阻力产生。
最初的反应，然后是快速的进展
一名患有III期恶性黑色素瘤的59岁女性被发现肿瘤中有NRAS突变。她参加了一项结合MEK和CDK4抑制剂的临床试验。在肿瘤负荷减少39%的最初部分反应后，对治疗的耐药性迅速出现，疾病进展和扩散。
处理后的抗性肿瘤的整个外显子测序揭示已知促进肿瘤生长的突变PIK3CA。由于突变检测只有16天的治疗后开始，广和他的同事决定重新审视预处理活检，其取样肿瘤的一个区域，并没有发现PI3KCA突变。
通过检查使用的合着者大卫Zhang博士，莱斯大学生物工程助理教授开发的扩增方法活检样本的七个地区，该研究小组发现PIK3CA基因突变在三个区域。预先存在的突变是既稀有和地理上分散的肿瘤，使得很难通过采样单个区域来检测。
Kwong说，他们的发现表明，多区域取样会暴露出已经存在的耐药细胞，这种方法目前并不划算，但随着技术的发展，可能会变得更加实用。
该PIK3CA突变还可以通过后电阻开发，使其成为正在开发液体活检的潜在目标中的血中分离的循环无细胞DNA检测。
S6提供了一个共同的目标
简单地增加一个PIK3CA抑制剂与MEK / CDK4组合很可能是毒性太大，所以球队分析300种蛋白的发现可能存在于三种途径不止一个目标。
他们发现一种叫做S6的蛋白质是这三种促癌途径的唯一结合点。用S6抑制剂治疗小鼠使它们对MEK/CDK4组合治疗重新敏感，恢复了药物收缩带有PIK3CA突变的黑素瘤的能力。
志表示小鼠S6抑制剂的优化人类的版本还没有被开发出来，但他们的发现表明人类药物开发的可能目标。
“该研究的第一作者、转译分子病理学博士后加布里埃尔·罗马诺博士说:“癌症耐药性的一个主要问题是，它有多经常是由已经存在的或全新的突变引起的。”“我们的研究有助于定义一些参数和工具，将需要回答这个棘手的问题。”
共同作者与罗马诺，广和张是罗杰·梁，刘明光，医学博士，Dzifa Duose，博士，费尔南多Carapeto，博士和亚历山大·拉扎尔，医学博士，博士，平移分子病理学的;Pei-Ling Chen, M.D., Ph.D., Whijae Roh, Ph.D., Jun Li, Ph.D., Jianhua Zhang, Ph.D., Andrew Futreal, Ph.D., and Jennifer Wargo, M.D., of Genomic Medicine; Jennifer McQuade, M.D., Michael Davies, M.D., Ph.D., and Rodabe Amaria, M.D., of Melanoma Medical Oncology; Merry Chen, M.D., of Neuro-Oncology: Ping Song, Ph.D., of Bioengineering at Rice University; and Jessica Teh, Ph.D., and Andrew Aplin, Ph.D., of Thomas Jefferson University, Philadelphia.
这项研究是188bet体育网址由MD安德森公司资助的黑色素瘤月亮shot™影像，该机构的部分是载人登月计划™从美国国家癌症研究所（CA-16672），癌症预防和得克萨斯州的研究所，博士仪和谢尔登·阿德尔森摹医学研究基金会MD安德森癌症中心支援津贴;188bet体育网址从美国国家癌症研究所（（RO1CA203964，RO1CA182635和4PO1CA163222-04），德州新星奖的大学和黑色素瘤研究联盟青年研究者奖助学金。188bet体育网址