分类表皮生长因子受体突变的结构和功能提供了更好的方式与非小细胞肺癌患者治疗
研究确定了四个新子组预测药物反应
MD安德森新闻发布2021年9月15日
188bet体育网址的研究人员德克萨斯大学MD安德森癌症中心发现组织表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的结构和功能提供了一个精确的框架来匹配患者非小细胞肺癌(NSCLC)正确的药物。研究结果,发表在今天自然,确定四子组的突变和引入新的战略测试酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),以及即时临床批准的机会靶向治疗。
“超过70种不同的表皮生长因子受体突变的病人已确定,但药物只对少数人被批准。的直接影响我们的研究之一是发现治疗我们已经有可能为这些突变工作。188bet体育网址对于一些突变,老药可能会更好的工作,和其他突变,新药的效果更好,”说约翰•Heymach医学博士博士。主席胸/头部和颈部医学肿瘤学和该研究的资深作者。“现在,在缺乏指导的情况下,临床医生经常使用最新的治疗所有的表皮生长因子受体突变。这个模型可以帮助我们选择更好的治疗病人,希望立即制定特定的突变子组更好的药物。”
第一、第二代和第三代TKIs使用不同的机制,针对表皮生长因子受体蛋白质。Heymach和他的团队发现,药物工作更好地为某些子组根据给定组内变异drug-binding口袋上的蛋白功能的影响。
四个EGFR-mutant NSCLC组确定的团队:
- 经典模式突变,几乎不影响药物绑定
- T790M-like包含至少一个突变的突变,疏水裂,经常是第一代靶向治疗后获得抗性
- 外显子20循环插入突变,插入额外的氨基酸在循环的c端一端αC-helix外显子20
- P-loopαC-helix压缩(扣带皮层部位)突变的内表面ATP结合口袋或c端αC-helix结束
目前EGFR-mutant NSCLC的新药测试方法是基于外显子数,这表明,突变发生在一个线性部分的DNA。分组主要由外显子突变产生了不同种类的结果在临床研究和实验室模型,作者指出似乎表明一个贫穷的外显子数之间的相关性和药物敏感性或耐药性。
“在一个给定的外显子突变,相差很大。我们组织根据他们如何影响表皮生长因子受体突变结构和药物结合相反,它允许测试药物在整个集团的突变结构相似的同时,”Heymach说。“我们相信,这将成为新的标准方法分类和描述突变,然后配对正确的药物。”
大数据揭示了典型变异的多样性
表皮生长因子受体突变蛋白出现在大约15%的非小细胞肺癌在北美和亚洲约30 - 40%。总的来说,70多个不同类型的表皮生长因子受体突变存在。“古典”突变往往向fda批准的靶向治疗反应良好,但有效的治疗方法和指导方针,剩下的“非典型”突变一直缺乏。
在这项研究中,研究人员分析了来自1617188bet体育网址5个EGFR-mutant NSCLC患者的数据从五个不同的患者数据库。小学和共病的突变都记录了11619名病人。其中,67.1%有古典EGFR突变,30.8%的人都非典型EGFR突变和2.2%。
的一个关键数据库为研究提供详细的分子和结果信息基因组Marker-Guided治疗计划(双子座)大数据项目的肺癌登月®安德森的一部分载人登月计划®合作旨在促进科学发现到临床的发展进步挽救病人的生命。
经典和非典型的表皮生长因子受体突变,研究小组分析了治疗失败时间(TTF),表明癌症成为抵抗治疗的速度有多快。研究人员188bet体育网址发现短TTF和降低总体生存治疗非典型性突变患者无论类型。经典的突变患者治疗第一和第三代TKIs TTF较长。
然后研究188bet体育网址人员创建了一个面板76细胞株与表皮生长因子受体突变和筛选这些细胞系对18表皮生长因子受体抑制剂,它揭示了四个不同的子组。比较药物敏感性的相关子群,相对于外显子,表明,基于结构的子组被预测比exon-based组。子群的方法进一步验证了机器学习分类和回归树分析数据。
经典突变敏感TKIs的所有类,特别是第三代TKIs。外显子20循环插入突变仍是大多数异构子群,与某些突变反应第二代TKIs最好。T790M-like突变对碱敏感和PKC抑制剂,与一些突变对第三代TKIs保持敏感度。扣带皮层部位对第二代TKIs突变最敏感。
“蛋白质不是线性的,所以分组由外显子突变似乎不太直观的方法,我开始思考如何匹配正确的药物患者出现突变,”说旅游爱好者Jacqulyne。萝勃塔,博士学位。助理教授的胸/头部和颈部医学肿瘤学研究,该研究的第一作者。188bet体育网址“蛋白质三维,这使我们的调查是否有区域的蛋白质与药物敏感性变异时,我们发现。这些子组共享属性的结构直接与它们的功能和回顾性预测病人的结果比传统方法更好的。”
进一步强调下一代测序和未来研究的作用
这项研究还强调的重要性生物标志物检测对所有新诊断患者或非小细胞肺癌的复发。目前的新一代测序方法能够检测各种已知的致癌司机EGFR突变,几乎所有的分为四个小的子组。作者指出,这对罕见突变尤其重要,这是更难以通过传统的临床试验研究方法基于单个突变。未来的前瞻性研究有助于完善和通知小组框架。
“这是病人的一个重要进步,因为现在没有fda批准的靶向治疗对于大多数EGFR突变,使临床医生在黑暗中使用什么药物的突变,“Heymach说。“现在,基于结构组的突变下降,我们可以更好地匹配最好的药物对于一个给定的突变。前进,这也可以帮助关注药物的开发工作,通过测试药物的突变对整个组织结构相似,而不是与个人突变。”
这项研究是188bet体育网址由肺癌登月和国家癌症研究所(NCI) MD安德森癌症中心支持格兰特(e CA016672)。进一步的研究提供了支持188bet体育网址由国家卫生研究院和NCI (R01CA247975、R01CA234183 R01CA190628,肺孢子P50 CA070907-20 1 u54ca224065-01),德州的癌症预防研究所(CPRIT-IIRA RP200150),大卫·布鲁顿的小椅子上,Rexanna的基础战斗肺癌,Hallman基金慷慨的捐助者EGFR阻力研究施塔德基金最好吉尔和韦弗基金会Hanlon基金慷慨的捐助者理查森家族基金,光谱制药(SP)和美国临床肿瘤学会(cda - 57112)。
德克萨斯大学MD安德森癌症中心有一个机构财务利益冲突与光谱相关研究。188bet体育网址Heymach博士也有经济利益与频谱。由于这些经济利益和Heymach博士作为一个机构的决策者的角色在我们的政策下,安德森已经实现了一个机构的利益冲突管理和监测计划(计划)管理和监视的利益冲突对MD安德森进行的研究。188bet体育网址MD安德森,包括Heymach旅游爱好者和。萝勃塔,已经申请了专利的使用poziotinib许可技术SP。安德森,包括Heymach和罗比查乌克斯未决专利提交用于抗表皮生长因子受体TKI治疗非小细胞肺癌,另一个用于分类的表皮生长因子受体突变。
Heymach和罗比查乌克斯报告研究支持频谱制药、武田,活188bet体育网址跃疗法。Heymach也收到授予或研究支持阿斯利康(AZ)和葛兰素史克188bet体育网址(GSK)和阿兹曾在咨询委员会,勃林格殷格翰集团,百时美施贵宝公司,催化剂,EMD Serono,基础医学、恒瑞疗法,基因泰克,葛兰素史克,Guardant健康,莉莉,默克公司诺华,辉瑞、罗氏公司,赛诺菲,Seagen(前身西雅图遗传学),SP和武田,担任科学顾问Rexanna的基础战斗肺癌表皮生长因子受体抵制。合著者及其披露的完整列表可以在找到纸。