慢性胁迫激素可以促进肺癌患者EGFR抑制剂的抗性
MD安德森的研究表明-受188bet体育网址体阻滞剂可能改善治疗反应
MD Anderson新闻发布2017年11月8日
来自加州大学旧金山分校的一项新研究显示，慢性应激激素水平的升高，比如那些由心理压力产生的激素，可能会促进对EGFR突变肺癌患者常用药物的耐药性188bet体育网址德克萨斯州大学安德森癌症中心。临床患者数据的回顾性分析表明，β受体阻滞剂可能慢或防止抗EGFR抑制剂的抗性的发展。
研究，今188bet体育网址天发布科学转化医学，使用非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系和小鼠模型来发现和验证应力激素驱动这些疗法的抵抗力，称为EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。
美国约有160,000人在每年诊断出NSCLC，大约15,000例具有EGFR突变的转移性疾病，这意味着它们可以从靶向EGFR抑制剂中受益。
对于这些患者，EGFR抑制剂最初工作良好，但抗性不可避免地发出，解释约翰·v·海马克，医学博士，博士，主席胸腔/头部和颈部医学肿瘤。这种抗性有时与另一个EGFR突变相关，称为T790M，但在其他情况下，原因尚不清楚。
“人们普遍认为，压力对癌症患者是不利的，但癌症的诊断和必要的治疗可能会带来相当大的压力。这些数据表明，应激激素可能直接作用于肿瘤细胞，并促进对治疗的耐药性，”该研究的资深作者海马克说。“受体阻滞剂耐受性好，价格低廉，可以改善对EGFR靶向药物的反应，这一概念令人兴奋，应该进行临床试验。”
188bet体育网址研究人员此前已经确定了EGFR抑制剂抗性和免疫信号蛋白IL-6之间的联系，IL-6是由应激激素激活的。因此，研究人员试图研究应激激素188bet体育网址信号作为一种驱动EGFR靶向治疗耐药性的替代机制。
通过MD安德森公司建立的基础设施，广泛的临床前测试成为可能载人登月计划™这是一项旨在加速将科学发现发展为挽救患者生命的临床进展的合作努力。的肺癌登月™该公司已经建立了几个管道，以重新利用现有药物，并在癌症细胞系中进行大规模药物筛选。
在培养的细胞系中，研究人员模拟了对常见EGFR TKIs188bet体育网址的耐药性，这导致了IL-6水平的增加。高级研究科学家、该研究的主要作者Monique B. Nilsson博士解释说，应激激素，如肾上腺素和去甲肾上腺素，可以通过与β2肾上腺素能受体结合并激活特定的信号通路来增加IL-6水平。188bet体育网址
尼尔森说:“这意味着，在你身体的其他部位(比如肺和血管)感受到压力的受体同样也在肿瘤细胞上，压力也会“激活”这些癌细胞。”“有趣的是，应激激素对IL-6诱导的影响在含有EGFR激活突变的非小细胞肺癌细胞中最为显著，我们的数据表明，突变的EGFR和β2肾上腺素能受体之间存在合作信号。”
在移植了EGFR突变肿瘤细胞的小鼠中，慢性应激加速了肿瘤的生长。此外，β2-肾上腺素能受体的激活可促进EGFR抑制剂的耐药，这种作用可通过β受体阻滞剂或IL-6抑制逆转。
基于他们的临床前数据，研究人员对来自3期ZEST、BATTLE和LUX-Lu188bet体育网址ng3试验的可用患者样本和数据进行了回顾性分析。
在接受EGFR抑制剂治疗的患者中，与IL-6水平较低(分别为4.8个月和11.5个月)相比，治疗前血浆样本中IL-6浓度较高的患者总生存(OS)明显较低。此外，使用-受体阻滞剂的患者与未使用-受体阻滞剂的患者相比，血浆IL-6水平较低。
对于Lung3研究中的患者，EGFR抑制剂治疗相对于单独的化学疗法改善了无进展的存活（PFS），分别为11.1和6.9个月的中位数PF。对于那些恰好在研究期间接受β受体阻滞剂的患者，EGFR抑制剂提供了更大的益处，其中位数为13.6个月，比例为2.5，相应于进展的可能性减少75％。
研究人员188bet体育网址承认该研究在临床资料的回顾性分析方面有局限性。虽然这些发现与小鼠模型和非小细胞肺癌细胞系的数据一致，但需要一项前瞻性随机研究来获得最高水平的证据，并可能改变治疗标准。
Heymach说:“如果受体阻滞剂确实能够减缓或防止对EGFR抑制剂的耐药性，那么我们可能能够给这些患者一种耐受性良好、每天只需几美分的口服药物，这对患者和该领域都是一个重大的好处。”
研究人员188bet体育网址正在计划开展前瞻性研究，以研究-受体阻滞剂在EGFR突变NSCLC患者中的应用，并希望在未来几年开展这些研究。
该研究的合作者的完整名单可以在论文中找到科学转化医学。
目前的研究得到了LUNGevity基金会的支持;Lung SPORE grant 5 P50 CA070907;肺癌登月计划;NIH CCSG (CA016672);1 r01 CA190628;Hallman基金;布鲁顿教授担任肿瘤生物学教授;EGFR抑制剂耐药常设基金;狐肺EGFR抑制剂;以及雷克斯娜防治肺癌基金会。 Additional support was provided through CA109298 and the American Cancer Society Research Professor award.
MD Anderson作者注意到以下利益冲突：HeyMACH从Astrazeneca和Boehringer Ingelheim获得了酬金，并已从Astrazeneca获得研究资金。188bet体育网址