检查点抑制剂激发不同类型的T细胞来攻击肿瘤
抗ctla -4和抗pd -1免疫疗法可以增强肿瘤的特异性免疫浸润
MD安德森新闻发布2017年8月10日
美国德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员发现，癌症免疫疗法可以阻断T细胞上的两个不同检查点，通过扩大浸润肿瘤的不同类型的T细胞来发动对癌症的免疫攻击188bet体育网址报告在Cell杂志上。
“这两种疗法主要使用的机制不重叠，它提供了一个理由将它们组合起来的作品比单独更好，”吉姆·阿利森博士，椅子和教授说：免疫学MD安德森。
188bet体育网址研究人员分析从小鼠肿瘤模型，并用抗CTLA-4或抗PD-1关卡抑制剂治疗的人类黑色素瘤浸润免疫细胞。使用质谱术，他们分析了33个表面标记物和细胞内10个标记来表征浸润细胞。
“检查点封锁的临床成功超出了我们对这些药物如何起作用的理解，”Allison说。“在某些方面，这是个好问题，但我们需要对这些药物背后的基础科学有更深入的了解，以便更有效地为患者使用它们。”
艾利森说，揭示每种类型的检查点抑制剂所使用的细胞机制，为更精确地了解如何分别使用这两种药物，以及如何与其他类型的疗法结合使用打开了大门。
当他们分析免疫浸润时，该研究的第一作者、艾利森实验室的博士后斯宾塞·韦博士和同事们发现:
- 抗CTLA-4治疗膨胀是阳性ICOS，免疫刺激蛋白CD4效应T细胞的存在，并且这些细胞强烈地在较小的小鼠的肿瘤相关联。
- 抗pd -1和抗ctla -4治疗均极大地扩大了CD8 T细胞的存在，而CD8 T细胞是T细胞家族中最强大的杀伤因子，这种扩大与小鼠的较小肿瘤有关。
- 这些PD-1阳性CD8 T细胞有科学家称之为疲惫样表型。他们有不活动的标记，包括其他免疫检查站的存在，但不一定知道是无效，可能仍然有显著的功能活性。
“这些细胞是由抗PD-1的提振，但他们保持耗尽的表型，这表明当PD-1抗体被撤回，他们将关闭，”佳佳说。这支持了需要给予药物长时间，和目前抗PD-1方案提供一年或两年的治疗。
研究小组在一种黑色素瘤的小鼠模型上进行了这些实验，这种黑色素瘤具有很高的免疫原性，因此很容易受到免疫治疗的伤害，还有一种模型的免疫原性很差——“更像前列腺癌而不是黑色素瘤，”艾利森说。
这两种药物通过在肿瘤类型的展开相同的T细胞浸润的工作，所以他们的机制似乎是独立的肿瘤特征，但肿瘤的特点可能会影响响应的幅度。
随后对手术切除的人类黑色素瘤肿瘤的分析显示，抗ctla -4和抗pd -1均能扩增出类似于小鼠模型中发现的T细胞群。
研究人员指出，需要更多188bet体育网址的研究来证实和进一步理解这些发现，在更大的研究中。
艾里逊发明的免疫检查点封锁作为癌症治疗与他的研究导致易普利姆玛发展（Yervoy），和治疗免疫系统，而不是直接作用于肿瘤的一种方法。188bet体育网址通过阻断CTLA-4，T细胞上的蛋白质关闭免疫反应，易普利姆玛释放了适应性免疫系统攻击癌症。
随后，其他研究人员开发了抑制PD-1的抑188bet体育网址制剂。PD-1是T细胞上的一种单独抑制剂，或其主要激活配体PD-L1，在肿瘤和正常细胞上都有发现。
Ipilimumab已经被美国食品和药物管理局批准单独或联合用于治疗转移性或不能手术的黑色素瘤。两种PD-1抑制剂已经被批准用于黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈部癌和非霍奇金淋巴瘤。一些PD-L1抑制剂也已被批准用于多种类型的肿瘤。
CTLA-4封锁被认为行为引发的免疫反应,而使用PD1肿瘤免疫反应,关闭正在利用PD-L1关掉T细胞。大约15 - 25%的病人会得到这些药物,和研究人员正在寻找生物标志物指导治疗和探索新的组合,以提高和扩大反应。188bet体育网址
与Wei和Allison合著的作者是Alexandria Cogdill和免疫学的Nana-Ama A.S. Anang;肿瘤外科的迈尔斯·安德鲁斯博士和詹妮弗·沃戈医学博士;杨钊、王静，生物信息学和计算生物学博士，Padmanee Sharma，医学博士，泌尿系肿瘤与免疫学博士;还有纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的雅各布·莱文博士和达娜·佩尔博士。
艾莉森和夏尔马是MD安德森大学帕克癌症免疫治疗研究所的联合主任。Allison担任Lilian H. Smith免疫学杰出主席。魏是MD安德森奥德赛公司博士后研究员。
Cogdill是MD Anderson UTHealth生物医学科学研究生院的一名研究生。
埃里森在过去收取的使用费自Bristol-Myers Squibb公司为易普利姆玛，但不再接受这种支付。
This research was funded by support and grants from MD Anderson’s Cancer Center Support Grant from the National Cancer Institute of the National Institutes of Health (P30CA16672), the Cancer Prevention and Research Institute of Texas, Memorial Sloan Kettering Cancer Center Cancer Center Support Grant (P30CA008748) and NIH grants (DP1-HD084071, RO1CA164729 and RO1CA163793).