促进癌症蛋白对肿瘤细胞的安全分裂至关重要
MD安德森新闻发布2013年12月06日
PKM2控制有丝分裂，拯救癌细胞免于死亡，促进脑瘤生长
MD安德森新闻发布12/06/13
188bet体育网址研究人员发现了一种蛋白质，他们之前认为这种蛋白质与多种促进癌症的作用有关，在细胞分裂、存活和脑肿瘤的发展中发挥着重要作用。
在发表于分子细胞的论文中，德克萨斯州长和德斯逊癌症中心大学神经肿瘤学教授和同事报告了肿瘤特异性蛋白质如何在不规则的机制中翻转关键开关允许癌细胞安全地分裂。
“我们的研188bet体育网址究表明，肿瘤细胞严重依赖于由癌基因诱导的丙酮酸激酶M2驱动的有序细胞分裂的明显机制，”Lu说。
当一个细胞通过复制它的所有染色体开始分裂后，有丝分裂将它们分成两个相同的染色体组。有丝分裂后，细胞分裂完成细胞分裂。
“没有PKM2在有丝分裂中调节一个检查点，肿瘤细胞就不会成功分裂，”Lu说。“耗尽PKM2导致两个新细胞的DNA分布不均，触发这些细胞分裂后的程序性细胞死亡或凋亡。”
“PKM2在癌症发展和生存中的这种新的额外作用可能为诊断和治疗PKM2上调的肿瘤提供了分子基础，”Lu说。他和他的同事现在已经确定了PKM2促进癌症发展的四种特定机制。
分子溶解的PKM2调节使小鼠的肿瘤恶化;影响人胶质母细胞瘤
在小鼠中激活时，研究人员发现的PKM2活性和有丝分裂的关键关系导致脑肿瘤的快速增长，同时阻止它将肿瘤体积减少83％，从约20天到超过40天的存活188bet体育网址率增加。
对50例人类胶质母细胞瘤多形性肿瘤和50例肺癌肿瘤的分析证实了人类癌症之间的关系，并表明对胶质母细胞瘤(最常见和致命的脑肿瘤形式)患者的生存有影响。
PKM2可以作为蛋白激酶，通过将磷酸基团附着在它们中给予其他蛋白质。虽然它在糖代谢中发挥着正常作用，但是当需要这种生长时，PKM2也在婴儿期间积极促进细胞生长。
Lu说，通常它最终会关闭，但肿瘤细胞会重新激活PKM2，众所周知，它在实体肿瘤中过度表达。这种肿瘤特异性PKM2是由表皮生长因子受体(EGFR)激活的，而表皮生长因子受体在各种癌症中过度活跃。
在有丝分裂中耗尽pkm2，肿瘤细胞异常分裂多种癌症类型
在胶质母细胞瘤细胞系中进行的一系列实验表明，PKM2可使一种名为Bub3的蛋白质磷酸化，激活它与蛋白质复合物中的其他蛋白质相互作用，从而确保有序、平等的染色体分离。耗尽PKM2阻断了Bub3的激活，导致染色体数量异常的细胞增加和程序性细胞死亡。
研究小组在人类乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌和结肠癌细胞系中证实了这一发现。
PKM2诱导的BUB3活化对于小鼠脑肿瘤的发展至关重要。
50胶质母细胞瘤和肺癌肿瘤的实验证实，Bub3的磷酸化与H3-S10的磷酸化，肿瘤细胞中细胞分子的标志物。
用低BUB3磷酸化，胶质母细胞瘤患者寿命更长
在50例胶质细胞瘤患者中，具有低水平Bub3磷酸化的15个中位存活率为69.8周，而35例高水平的BUB3活化患者的40.5周。
Lu和同事之前的研188bet体育网址究表明，PKM2通常在细胞核外活跃，但它会潜入细胞核，通过以下方式促进癌症的形成、生长和存活:
- 激活一个重要的转录辅助因子，进而激活其他致癌基因。
- 组蛋白H3磷酸化，DNA包装松动，导致细胞分裂基因激活。
- 诱导糖酵解基因(包括PKM2本身)的表达，并触发一种名为Warburg效应的葡萄糖代谢机制，滋养肿瘤细胞。
在他们的实验中发现了抑制这些作用的潜在途径，包括两类抑制SRC和MEK活性的药物。
“我们的研188bet体育网址究进一步强调了PKM2在人类癌症中的重要性，以及开发靶向其活性并将其作为生物标志物指导治疗的方法，”Lu说。
与Lu共同撰写论文的主要作者是姜宇辉博士，MD Anderson Odyssey Fellow，李新建博士，杨伟伟博士，郑艳华博士，夏艳博士，所有神经肿瘤学，病理学的David Hawke和Kenneth Aldape, m.d.;中国科学院上海高等研究院魏崇阳博士、郭方博士和中国科学院营养科学研究所陈燕博士。188bet体育网址
This work was supported by grants from the National Cancer Institute of the National Institutes of Health (2R01CA109035, 1R0CA169603, and CA16672 MD Anderson’s Cancer Center Support Grant), the Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT), and American Cancer Society Research Scholar Award and the James S. McDonnell Foundation 21st Century Science Initiative in Brain Cancer Research Award to Lu.