肿瘤上的细菌影响胰腺癌患者的免疫应答和生存
研究发现特定的微生物依赖于长期生存;点粪便移植治疗
MD安德森新闻发布2019年8月8日
谁生存长期和其疾病克服了所有的处理是他们的肿瘤细菌的签名，要么刺激或抑制免疫应答，一队由得克萨斯大学MD安德森癌症大学研究人员领导的许多少数胰腺癌患者之间的主要差异188bet体育网址在该中心的报告Cell杂志。
研究人员188bet体育网址还发现，从长期存活粪便微生物移植（FMT）提示通过改变对肿瘤的细菌在疾病的小鼠模型中的免疫反应并抑制肿瘤 - 它的微生物。
“在FMT实验的结果代表了显著的治疗机会，通过改变肿瘤免疫微改善胰腺癌治疗，说：”资深作家佛罗伦萨麦卡利斯特,医学博士，香港大学助理教授临床癌症预防在MD安德森。“有承诺在这里，但我们还有很多工作要做。”
安德森的胰腺癌月亮Shot®提供麦卡利斯特有资金，以开发用于胰腺癌粪便移植的临床试验。该载人登月计划®是一个合作努力，加快科学发现的开发到临床进展是挽救患者的生命。
胰腺导管腺癌是胰腺癌最常见的一种，大多数患者在诊断时都处于晚期。只有9%的人能活到5年。那些可以通过手术切除的早期癌症有很高的复发率，平均存活时间为24-30个月。
没有基因组生物标记物已鉴定出的原因，患者是部分长期生存阐明，麦卡利斯特说。
长期生存者有不同的肿瘤微生物
虽然最近的研究表明，该组合188bet体育网址物和生活在消化道中的微生物的多样性 - 肠道微生物 - 可能会影响癌症免疫工作，很少有研究集中在肿瘤中的细菌以及它会如何影响预后和生存，麦卡利斯特说。“我们已经知道有对胰腺肿瘤的细菌，所以我们问‘做这些细菌具有抗癌作用？’”
要启动在胰腺癌的第一个此类研究中，麦卡利斯特和他的同事分析了从MD安德森和约翰霍普金斯医院两个独立的队列匹配短期幸存者长期存活的肿瘤的细菌DNA。在MD安德森队列，中位生存期为长期生存者（22例）和短期存活者（21例）1.6年10年。在约翰霍普金斯验证群，15例患者总生存期大于10年，10存活少于五年。
采用16S rRNA基因测序，研究小组发现长期存活者的细菌种类比短期存活的更大的多样性。只有这种多样性措施分层的MD安德森患者表现为那些具有较高的多样性有966多年，那些低多样性具有1.66年位生存中位生存期。
多样性结果与其它因素无关，如既往治疗，身体质量指数，和抗生素的使用，使得它的生存手术患者的预测和指示癌症进展肿瘤微生物的潜在重要性。
188bet体育网址研究人员还发现，在每个生存组中发现的细菌群落显着差异。长期的幸存者显示Pseudoxanthomonas，Saccharropolyspora和链霉菌的相对丰度。所有这三个分类群的存在，以及物种克劳氏芽孢杆菌，预测患者在MD安德森和约翰·霍普金斯同伙更好的结果。
特定的微生物群增强对肿瘤的免疫攻击
免疫组化显示T细胞的密度更大，包括CD8阳性细胞的杀伤品种，在MD安德森和约翰霍普金斯大学的同伙都长期存活，与先前的研究相一致的是表现出更积极的免疫反应的肿瘤长188bet体育网址长期幸存者。
麦卡利斯特和同事们发现，免疫细胞浸润和肿瘤微生物群落多样性之间存在很强的相关性。另外的分析显示，免疫浸润和T细胞的激活与在长期存活肿瘤中发现的三种丰富的细菌类型有关。
由于肿瘤菌群和免疫反应之间有明显的联系，研究小组开始寻找改变肿瘤菌群的方法。
利用肠道菌群改变肿瘤菌群
麦卡利斯特说:“你不能直接调节肿瘤菌群，但你可以调节肠道菌群。如果肠道和肿瘤菌群之间存在交叉作用，你可以间接改变肿瘤菌群。”
球队相比在肠道中的细菌，在肿瘤和在三个手术的患者邻近组织。他们发现肠道微生物代表约25肿瘤微生物组％，但不存在来自正常，相邻组织，这表明在肠道细菌可寄居胰腺肿瘤。
研究人员188bet体育网址将晚期癌症患者的粪便菌群移植到小鼠体内，发现供体菌群约占结果肿瘤菌群的5%，但整个肿瘤菌群的70%因移植而改变。
“现在我们知道你完全可以做FMT改变肿瘤微生物的细菌组成，”麦卡利斯特说。
倒车粪便移植免疫抑制
接下来，他们将晚期胰腺癌患者、存活5年以上且无患病迹象的患者以及健康对照组的小鼠进行了粪便移植。
肿瘤实施后五周，即已经从晚期患者接受FMT老鼠比那些接受FMT从长期存活（小70％的平均大小）或健康对照组（小50％的平均尺寸）更大的肿瘤。
免疫分析显示，从长期存活者那里接受FMT的小鼠与其他两组相比，cd8阳性T细胞的数量和活化程度明显更高。接受晚期患者FMT治疗的患者的调节性T细胞和骨髓来源的抑制细胞增加，这两种细胞都能抑制免疫应答。
为了评价FMT的效果是否依赖于免疫系统，该球队耗尽T细胞与长期幸存者FMT，这完全阻断移植的抗肿瘤效果处理的一组小鼠英寸
与McAllister共同作者是第一作者Erick Riquelme博士和Yu Zhang博士，都是临床癌症预防。该部门的其他合著者有Maria Montiel医学博士、Michelle Zoltan、Pompeyo Quesada、Vidhi Chandra、Hanwen Xu博士和Samir Hanash医学博士;张良亮博士，董文丽，雷锋，杜金安博士，克里斯汀·彼得森博士;基因组医学的罗伯特·詹克博士和詹妮弗·沃戈博士;安东尼·圣·卢卡斯博士和保罗·舍特博士，流行病学;白血病的杰瑞德·伯克博士;曾庆伟，医学博士，Michael Kim，医学博士，Matthew Katz，医学博士，外科肿瘤学;MD安德森大学谢赫·艾哈迈德胰腺癌研究中心的工商管理硕士安尼班·迈特拉;188bet体育网址伊斯梅特·沙辛，博士，德克萨斯南方大学;德博拉Nejman博士和Ravid Straussman，医学博士，博士，科学，雷霍沃特，以色列魏茨曼研究所的;辛西娅·西尔斯，医学博士，和劳拉木，医学博士，医学的约翰霍普金斯大学医学院的;詹姆斯·罗伯特·怀特，博士，Resphera生物科学，马里兰州巴尔的摩市，和纳迪姆阿贾米博士和约瑟夫彼得罗西诺，博士，贝勒医学院的。
This research was funded by the American Gastroenterological Association Research Foundation, PanCAN/AACR Career Development Award, MD Anderson Philanthropic Funds, MD Anderson’s Moon Shots Program, Emerson Collective Award, NCI K12 Paul Calabresi Clinical Scholarship Award, Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation grant, a grant from the National Cancer Institute of the National Institutes of Health R25E (CA056452) and MD Anderson's Cancer Center Support Grant from the NCI (CA016672).
麦卡利斯特、里克尔梅和张正在根据本文中的发现申请专利。其他利益声明可参阅纸。
看佛罗伦萨麦卡利斯特医生讨论这项研究的结果。