缺席的肿瘤抑制基因允许黑色素瘤阻挠免疫治疗
一系列的治疗，活检，分析也显示抗ctla4可以启动T细胞抗pd1的成功
MD安德森新闻发布2017年3月1日
这是缺少了什么肿瘤基因组中，没有什么突变，即转移性黑色素瘤免疫检查点封锁的药物，研究人员在得克萨斯大学MD安德森癌症中心报告大学的横座板治疗188bet体育网址科学转化医学。
肿瘤活组织检查的整个外显子测序之前拍摄，治疗期间和治疗的56例后显示的各种肿瘤抑制基因与免疫反应导致具有两个CTLA4和PD1抑制剂治疗的抗性的影响，单纯的损失。
该团队的研究主要集中在188bet体育网址为什么这些治疗帮助患者的20％-30％ - 与一些完整的答复，去年的年 - 但不是为别人工作。他们的研究结果表明，分析基因组块的损失可能提供新的预测指标。
“有没有一个微不足道或简单的(基因组)解释?”似乎并没有。”共同资深作者说安德鲁Futreal博士、香港大学教授兼系主任基因组医学MD安德森的联合领导登月计划™。“有癌症基因或其他基因，在这些患者的免疫应答的突变之间没有明显的相关性。”
Futreal说:“然而，序列检查点阻断的耐药性与相当强的基因组拷贝丢失有关，这也适用于单药治疗。”博士候选人Whijae Roh，联合第一作者，Futreal和联合高级作者詹妮弗沃戈他和他的同事分析了非突变效应的基因组数据。
“我们发现更多的拷贝数丢失与免疫检查点封锁的反应和较低的免疫评分有关，免疫评分是肿瘤微环境中免疫激活的一种衡量标准，”Roh说，他是德克萨斯大学安德森生物医学研究生学院的一名研究生。“我们还发现拷贝丢失对肿瘤的影响与突变负荷无关。”
突变负载+副本丢失讲述了一个故事
黑素瘤有大量的基因改变，称为突变负荷，为免疫系统提供了更多的检测目标，也更容易受到检查点封锁，尽管这一措施并不是唯一的结论。“结合突变负荷和拷贝数丢失可以提高对患者反应的预测，”Wargo说。
当团队分层患者在另一个数据集的患者是否高或低拷贝或高或低突变负荷损失,他们发现11 26患者高突变负荷和低拷贝有临床效益损失,而只有4或26突变负荷较低和高拷贝损失从治疗中受益。
在试验中，患者首先治疗与免疫抑制剂关卡易普利姆玛，该块在T细胞，免疫系统的专业的战士称为CTLA-4的制动，释放他们的攻击。
黑色素瘤没有反应的患者继续进行抗pd1治疗(nivolumab)，它阻断了T细胞上的第二个检查点。可行时，在治疗前、治疗中和治疗后进行活检，进行分子分析，以了解反应和耐药性。
为了更好地理解其工作机制，该团队分析了9例肿瘤活检标本中复发拷贝丢失的肿瘤基因组，这些患者均对任一种药物均无反应，且拷贝数丢失严重。他们发现含有13个已知的肿瘤抑制基因的6号、10号和11号染色体重复丢失。
对第二组患者的分析证实了这一发现，在治疗后有临床益处或长期生存的患者中，没有发现肿瘤抑制基因丢失的复发。
Ipilimumab有时会在失败的时候胜出
研究人员188bet体育网址还发现，即使ipilimumab治疗失败，也可能为成功的抗pd1治疗启动患者的免疫系统。
研究小组分析了T细胞受体区域的遗传变异，这是T细胞的一种特征，它使T细胞能够识别、攻击和记忆在异常细胞或入侵微生物上发现的抗原目标。他们寻找T细胞“克隆性”的证据，这是T细胞积极反应的指标。
在治疗前采用两种检查点类型采集的8例纵向样本中，对抗pd1治疗有反应的3例患者在抗ctla治疗后均表现出T细胞活化的迹象。五名无反应者中只有一名有类似的T细胞克隆指标。
“有证据表明，在某些情况下，抗ctla4可以为下一步的抗pd1免疫治疗启动T细胞。”众所周知，如果肿瘤中没有T细胞，抗pd1就什么也做不了，它不会把T细胞带入肿瘤，”Futreal说。
总的来说，他们发现T细胞克隆性预测对PD1阻滞的反应，而不是对CTLA-4阻滞的反应。
Wargo说:“开发一种预测反应的分析方法需要综合分析，考虑基因组特征和途径，了解患者何时开始治疗，以及他们开始接受治疗时发生了什么。”“从预处理到治疗活性的改变也很重要。”
阿波罗追踪一段时间后的反应
《科学转化医学》的这篇论文是该研究组发表或在科学会议上发表的第三组发现。该研究组由Futreal和Wargo领导，他们也是该研究组的联合领导黑色素瘤登月™。
免疫监测分析显示，抗pd1治疗开始后，肿瘤中免疫浸润的存在是成功的一个强有力的预测因子。他们还提供了证据表明，患者肠道细菌的多样性和组成也会影响对抗pd1疗法的反应。
串行活检的方法是的一个标志自适应面向患者的纵向学习的优化™(阿波罗)由Futreal共同领导的“登月计划”平台，系统地收集样本和数据，以了解肿瘤随时间的反应和治疗的耐药性。
“登月计划”旨在通过加速治疗、预防和科学发现的早期发现，降低癌症死亡率。
福特拉尔在MD安德森拥有罗伯特·a·韦尔奇杰出大学化学讲座。
共同作者与卢武铉，Futreal和Wargo是共同第一作者沛陈凌，医学博士，基因组医学和病理学和亚历山大鲁本博士，肿瘤外科的;也恭斯宾塞,王峰博士，Zachary Cooper博士，Curtis Gumbs, Latasha Little, Chang Qing，陈伟申医学博士，Jason Roszik博士;病理学的Michael Tetzlaff博士和Victor Prieto博士;Peter Prieto医学博士，Vancheswaran Gopalakrishnan, Jacob L. Austin-Breneman, Hong Jiang博士，Jeffrey Gershenwald医学博士，外科肿瘤学;约翰·米勒博士，生物和免疫治疗转化肿瘤学研究(ORBIT)188bet体育网址;Sangeetha Reddy医学博士，癌症医学部;Khalida Wani博士，Mariana Petaccia De Macedo博士，Eveline Chen，和Alexander Lazar博士，转译分子病理学;黑色素瘤医学肿瘤学的Michael Davies, m.d.， Hussein Tawbi, m.d.， Patrick Hwu, wenjen Hwu, m.d.， Adi Diab, Isabella Glitza, m.d.， Sapna Patel, m.d.， Scott Woodman, m.d.， Rodabe Amaria, m.d.;胡建华，生物统计学博士;Padmanee Sharma医学博士和James Allison免疫学博士;琳达·秦，医学博士，德克萨斯大学系统; and Jianhua Zhang Ph.D., of the Institute for Applied Cancer Science.
沃戈、沙玛和艾利森都是帕克癌症免疫治疗研究所的成员。
这项研究188bet体育网址是由MD安德森的黑色素瘤登月资助™，黑色素瘤研究联盟队伍科学奖，约翰·G·玛丽和肯尼迪斯特拉纪念基金会，德州系统STARS计划的大学;德州癌症预防和研究所;188bet体育网址临床肿瘤学美国社会;征服癌症基金会;该博士仪和谢尔登阿德尔森G.医学研究基金会;188bet体育网址来自美国国立卫生研究院国家癌症研究所（U54CA163125，1K08CA160692-01A1，T32CA009599，NIH T32 CA009666，R01 CA187076-02）和MD安德森的机构组织银行赠款（2P30CA016672）
Spencer和Gopalakrishnan是德克萨斯大学休斯顿公共卫生学院健康科学中心的研究生。