缺席P53，口腔癌招募和重新编程的神经来推动肿瘤生长
《自然》杂志的一篇论文揭示了人们对癌症特征知之甚少;指出可能的治疗方法
MD安德森新闻发布于2020年2月12日
一个重要的肿瘤抑制基因的缺失使得头颈癌分拆信号附近的神经，改变它们的功能和他们招募到肿瘤，在那里他们推动增长和癌症的进展，研究人员188bet体育网址得克萨斯大学MD安德森癌症中心的大学在杂志上报告性质今天。
破坏实际发射肿瘤入侵神经元，预后不良的患者已知的标记，该团队已发现可能的途径来阻止这个过程中，包括使用常用于治疗高血压和心律不齐药物的机制。
“大量的研究表明肿瘤中有大量神经的病人情况更糟——复发率更高，存活时间更短，”医学博士，医学博士，医学博士，加州大学的助理教授Moran Amit说头颈外科。“在手术切除的肿瘤中发现的神经末梢不能被轻易地确定或追踪到它们的来源，所以这一直是一个被忽视的领域，一个被忽视的癌症特征。”
“当医生去掉头部和颈部癌症，找到一个高度神经侵袭，术后放射有时是有效的，说：”共同资深作者杰弗里·迈尔斯，医学博士，博士，头颈外科的椅子。“但我们真的没有理解肿瘤是否成长到神经或神经生长成肿瘤，什么信号开车的互动。”
共同资深作者乔治·克林，医学博士，博士，教授实验治疗并加入上的非编码RNA的专家纸张“拼首次在肿瘤生成，癌症的新标志的神经元参与的机制”。
研究小组发现，侵入肿瘤神经元肾上腺素能的神经，这是参与应激反应。这些神经神经递质 - 肾上腺素和去甲肾上腺素（去甲肾上腺素） - 易受称为α和β受体阻滞剂，长用于治疗高血压和心律不齐的药物。
在这项研究中，使用肾上腺素能阻滞剂卡维地洛治疗口腔癌的小鼠，其肿瘤生长和癌细胞增殖明显下降。迈尔斯说，研究小组正在开发肾上腺素能阻滞剂的临床试验，最有可能是与其他药物联合使用。
“我们以前认为的神经都只是随机成长为肿瘤，这是完全错误的，”阿密特说。
p53基因的缺失翻转微小RNA开关进行重新编程的神经元
p53基因受损是头颈癌的一个主要特征。p53作为一种抑制肿瘤的主转录基因，控制着许多其他基因的表达，它也在各种癌症中发生突变。
研究小组在p53缺失的小鼠模型和口腔鳞状细胞癌(OCSCC)的人类异种移植瘤中发现了高密度的神经元，暴露于p53缺失的OCSCC的神经簇也增加了神经生长。
研究人员188bet体育网址还发现，通过启动外囊泡与神经口腔癌相通 - 携带各种分子膜球 - 挤满了微RNA与神经连接。miRNA的货物取决于肿瘤的p53状态变化。
“当你有完整的p53，有特定的类型的神经元保持在静止状态的microRNA，”阿密特说。“一旦你失去了P53中，外来体变化中的微RNA群，然后你会得到积极的信号，诱导神经生长。”
研究人员确定了延伸到肿瘤肾上腺素能神经和怀疑他们是预先存在的神经扩展。然而，当他们在小鼠体内诱导肿瘤前断绝肾上腺素能神经，肾上腺素能神经仍然出现在肿瘤和肿瘤仍增长。
随后的实验显示，从p53缺陷肿瘤囊泡的miRNA，而不是连接与现有的感觉神经，不同神经类型，实际上他们改变成肾上腺素类型。这些新肾上腺素能神经然后侵入肿瘤。
为了证实这一发现，他们切断感觉神经领先于小鼠诱导p53缺陷肿瘤。如果没有对囊泡的感觉神经指标，肿瘤缩小。
交感神经密度对患者的影响
为了验证他们的发现对OCSCC患者的影响，研究人员分析了70名在MD Anderson接受治疗的患者的肿瘤中肾上腺能神经的存在。188bet体育网址肾上腺素能神经密度肿瘤与较低的无复发生存率和总生存率相关。
在调整其他变量如年龄、性别、癌症分期、手术边缘状态、整体神经侵犯和治疗类型后，肾上腺素能神经密度在多变量分析中具有统计学意义。他们认为神经密度测量值得作为口腔癌恶性程度的预测指标进行探索。Myers, Calin, Amit和他的同事相信这篇论文为癌症研究人员开辟了一个新的领域。188bet体育网址
“神经元控制一切，我们在日常生活中做的，”阿密特说。“他们控制我们的自愿和非自愿的身体机能，所以这是直观的，他们都参与了癌症。”
克林也就是RNA干扰和MD安德森非编码RNA研究中心主任。
与Myers, Calin和Amit共同作者是Hideaki Takahashi博士，现就职于日本横滨市大学头颈外科;以及头颈外科的Antje Lindemann博士，Frederico Gleber-Netto博士，Curtis Pickering博士，Abdullah Osman博士，Yu Cai博士，Wang Rong, M.D, Samantha Tam, M.D, Zhao Mei;Mihnea Paul Dragomir医学博士，Simone Anfossi博士，Erik Knutsen博士，Masayoshi Shimizu，和Cristina Ivan博士，实验治疗学;Patrick Dougherty，疼痛医学博士;饶夏禹、王静，生物信息学与计算生物学博士;病理学的医学博士，德博拉·西尔弗曼黑色素瘤医学肿瘤学的医学博士;亚利桑那大学癌症中心的卡洛斯·考林博士;还有休斯敦卫理公会研究所的阿萨夫·辛格博士和埃尼奥·塔西奥蒂博士。188bet体育网址
西尔弗曼是M.D./Ph.D。学生生物医学科学的MD安德森/ UTHealth研究生院。
这项研究是188bet体育网址由来自牙科研究所和颅面研究所美国国立卫生研究院（5R01 DE014613 12），美国国家癌症研究所和中国国家自然科学基金的资助。作者声明没有竞争利益。