Michael J Tuve

我的初步培训是化学技术和有机化学。然而，随着时间的推移，我对生物学越来越感兴趣，我工作的重点相应地转移了。

尽管可以尝试使用与病理物理学挑战相结合的鼠标遗传方法来解决临床问题。近年来，这导致四个区域 - 粘液过度折叠，诱导的先天性抵抗，β-激动剂的内在疗效以及炎症促进肺上皮致癌的诱发。

粘液hypersecretion是气道所有常见疾病的重要问题，包括哮喘，囊性纤维化和COPD（慢性阻塞性肺病）。粘蛋白的产量大大上调了某些类型的炎症;当储存的粘蛋白响应细胞外信号而爆炸性地释放时，LumeNal粘液可以阻碍气道具有致命的后果。解决这种病理生理学的分子基础，我们确定了气道粘液细胞的组织发生作为气道上皮的常驻分泌细胞 - Clara细胞;将MUC5Ac作为主要调节粘蛋白和MUC5B作为主要本组成型粘蛋白;鉴定Munc13-2和Syt2作为响应细胞外信号的外血胞机械的关键组分;并帮助定义低亲和力的耦合，快速钙传感器（Syt2）到粘液细胞中的细胞内钙储存，与其在先前研究的所有系统中的细胞外空间的钙入口偶联。

我们对肺188bet体育网址上皮细胞感染的诱导天生耐药性的研究是我们在粘液上的工作延伸。注意到气道上皮的显着结构可塑性响应炎症刺激，我们推断上皮可能表现出防御微生物感染的功能可塑性。在通过实验建立现象后，我们已经分解了该机制，确定上皮细胞而不是白细胞主要负责感测刺激并进行效应反应。我们已经阐明了足够的关键信号传导途径，使我们能够开发化学定义的，完全合成的刺激，以保护免疫血肿的白血病患者免受肺炎。

β2 - 肾上腺素受精剂（β-激动剂）如苯甲醇是哮喘中最常用的药物。它们在气道中放松平滑肌，以改善气流，缓解喘息速度和呼吸急促的症状。然而，他们的经常使用与哮喘发病率和死亡率恶化有关。这个悖论被理解得很差，但我们觉得我们最近获得了重要的洞察力。与研究药理学家理查德键合作，并使用药理学和遗传方188bet体育网址法，我们已经表明，需要β2-adrenceptor来完全表达小鼠过敏性哮喘的炎症表型。这项工作的延伸表明，逆β-激动剂减少了人类受试者的气道高反应性。

流行病学数据表明，由于开发COPD，炎症疾病的吸烟者，炎症疾病的吸烟者造成肿瘤的炎症有助于肺癌的3倍，而不是用于卷烟消耗的吸烟者。我们通过在小鼠的肺部诱导17型炎症进行实验测试，用气道上皮表达的激活等位基因，发现致癌率增加3.2倍。这种相互作用是特异性的，因为2型（过敏性）炎症未促进致癌作用。这项工作开辟了通过分析其炎症表型以及通过使用抗炎药来进一步分解香烟吸烟者风险的可能性。

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