现在和过去的奥德赛研究员

普拉维亚，博士。

奥德赛研究员(2021 - 2024)
翻译分子病理学部
支持：Cockerell基金会进行科学成就

利用基因工程单核细胞对胶质母细胞瘤的神经免疫治疗

胶质母细胞瘤是一种致命的脑肿瘤，两年存活率约为15%。包括手术、化疗和放疗在内的标准护理治疗未能使这些患者的生存获益超过18个月。即使是免疫治疗模式的外推，包括检查点封锁和基于嵌合抗原受体的T细胞恢复方法，也没有显著改善疾病结果。这提示了对骨髓细胞主导的大脑固有免疫的有限理解，不仅在健康状态，也在炎症的胶质母细胞瘤微环境相比于t细胞倾斜的外周免疫。因此，推广T细胞治疗胶质母细胞瘤可能是一个有偏见的方向。此外，我们注意到一个反复出现的思想流派，认为胶质母细胞瘤中骨髓细胞介导的免疫抑制很大程度上是由于对骨髓源性抑制细胞和M1/M2限制巨噬细胞功能状态的过度简化解释，尽管它们具有巨大的可塑性。

我们挑战了这一教条，并对胶质母细胞瘤免疫环境参照非胶质瘤大脑进行了无偏的大规模单细胞转录组学表征，观察到由小胶质细胞、巨噬细胞、单核细胞来源细胞和树突状细胞组成的髓样细胞中前所未有的异质性和功能可塑性，占胶质母细胞瘤居住者和浸润免疫细胞的四分之三。我们在胶质母细胞瘤免疫微环境中发现了脑中枢神经免疫信号的缺陷，特别是在髓系细胞上，这表明肿瘤杀伤因子减少，抗炎分子和血管生成因子增强，以及其他许多可能导致肿瘤免疫逃逸的因素。因此，我们设想了一个范式转换的研究“ODYSSEY”，通过新的lambda整合酶188bet体育网址介导的基因插入平台，将关键的神经元信号分子赋予单核细胞多功能属性，以恢复神经免疫轴。我们量身定制的策略可能通过增强固有免疫功能，将免疫抑制胶质瘤免疫微环境转变为免疫激活和抑制肿瘤生长。这将预示着单核细胞协调神经免疫细胞为基础的胶质母细胞瘤治疗的开始。

Ching-Fei Li博士。

奥德赛研究员(2021 - 2024)
分子和细胞肿瘤科
支持：休斯顿科学成就捐赠

研究BDKRB1在PDAC进展和肿瘤微环境调控中的作用

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种具有早期转移和广泛黏结增生特征的破坏性疾病。尽管许多针对PDAC的治疗方法已经被测试，但并不成功，但PDAC患者的预后在几十年里并没有改善。这可能是因为大多数研究只关注肿瘤细胞，而基质和免188bet体育网址疫细胞在肿瘤进展中的作用在很大程度上被忽视了。缓激肽受体B1 (BDKRB1)，在与凝血、血管舒张相关的生理过程中发挥关键作用，并促进病理条件下的炎症和纤维化疾病。Cancer Genome Atlas (TCGA)数据库分析结果显示，BDKRB1 mRNA在PDAC患者中上调。PDAC患者BDKRB1基因表达水平与生存率低呈正相关。迄今为止，对BDKRB1在PDAC中的作用了解有限。该提案旨在发现和验证BDKRB1在PDAC进展中的影响，并希望通过靶向BDKRB1证明是一种有效的PDAC治疗。

岳辉赵，博士。

奥德赛研究员(2021 - 2024)
部门的遗传学
支持：Theodore N.科学成就法

利用单细胞测序和液体活检基因组学描述转移性前列腺癌治疗耐药性的肿瘤克隆进化和识别临床生物标志物

前列腺癌是男性中最常见的癌症和现代世界中癌症相关死亡的主要原因。转移性前列腺癌是最致命的形式，具有复杂和异质的模式。具有前列腺特异性抗原（PSA）筛选和雄激素剥夺治疗（ADT），延长了转移性前列腺癌患者的存活率。然而，虽然许多患者对ADT的反应，但一些患者对致命疾病产生抗性和进展：抗阉割的前列腺癌（CRPC）。为了改善转移前列腺癌患者的结果，迫切需要更大了解抵抗力。此外，PSA是前列腺癌的主要生物标志物，不能完全表明疾病状况。因此，鉴定超出PSA之外的其他遗传标记对于监测疾病进展和对个性化药物治疗的反应至关重要。

该项目的目的是描绘肿瘤克隆转移和抗原前列腺癌的抗性的演变。我们将在单细胞水平下概况患者组织活检样品的基因组变化。我们还将对患者血浆中循环肿瘤DNA进行基因组分析。鉴定的基因组改变将用于研究肿瘤异质性。将在治疗期间检测治疗性耐药克隆，并且它们在治疗期间的克隆动力学将是分布的。指示治疗响应的遗传标记预计会被识别成果预测，疾病管理和治疗规划。我们还将获得更多洞察力对ADT的抵抗机制。此外，单细胞数据将用于识别转移克隆。我们期望鉴定与转移相关的突变和拷贝数，可以提供预防或治疗转移性疾病的治疗靶标。

Didem Agac Cobanoglu，Ph.D.

奥德赛研究员(2020 - 2023)
美国免疫学
支持：Heb Corporation

肿瘤内神经递质信号在T细胞衰竭和抗肿瘤反应中的作用

通过CTLA-4、PD-1和PD-L1阻断的免疫检查点抑制为多种疾病的许多患者提供了一种有效和长期持久的癌症免疫治疗，然而，大多数患者对这种治疗没有反应。目前的限制激发了相当大的兴趣，以确定新的检查点，以阐明额外的抑制途径。
神经递质(NTs)是一种小的信号分子，通常由神经元分泌，以促进这些细胞和它们的目标之间的通信。NTs可在血清中检测到，并存在于组织中。有趣的是，免疫细胞(如T细胞、NK细胞和巨噬细胞)已被证明能自行产生NTs。免疫细胞也表达受体，使它们能够在组织和循环中对NTs作出反应。NTs对免疫细胞的作用几乎完全是免疫抑制的，但其在肿瘤微环境(TME)中的作用尚未被研究。最后，许多已批准的药物都以NTs为靶点，使这些药物成为潜在的再用途候选药物。
我们在小鼠黑素瘤模型的TME中检测到多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的存在。利用公开的单细胞RNA-seq数据，我们还发现多巴胺-羟化酶(DBH，将DA转化为NE的酶)在来自黑色素瘤组织的人类T细胞子集中表达。表达DBH的T细胞也表达高水平的衰竭标志物，这提出了DBH高水平T细胞是否可以驱动衰竭的问题。本研究旨在研究DBH表达细胞在TME中的作用，我们假设DBH高表达细胞将DA转化为NE可促进持续水平的NE增强免疫抑制，进一步促进T细胞衰竭。我们建议通过使用fda批准的肾上腺素能受体阻滞剂以及胸径抑制剂来克服这种抑制。最后，我们提出NT调节剂可以提高免疫检查点抑制的效果。

劳伦斯布朗克，博士。

奥德赛研究员(2020 - 2023)
放射肿瘤学研究部188bet体育网址
支持：Theodore N.科学成就法

揭开辐射坏死的细胞机制：虐疮的作用

辐射治疗越来越多地用于治疗原发性和转移性脑癌症。临床研究表明，与较高剂量的辐射相关的存活优势，但这种趋势与较高的辐射坏死发病率有关，晚期副作用。没有明确的原因并导致不可逆转的组织损伤，放射坏死是治疗脑肿瘤中最显着的潜在并发症。预计坏死的发病率将爬上综合疗法治疗和扩张在使用免疫疗法。迄今为止，没有报告的辐射坏死细胞模型，表明这种毒性部分是在简化的实验室环境中不能再现。在该项目中，我们将开发和实施先进的有机素模型，与2D培养物相比，更好地重新延长天然脑组织。然后，我们将研究使用这些模型对辐射坏死有助于辐射坏死的生物过程。特别是，我们将研究神经元是否易受肮脏的坏死，在暴露于辐射时的调节形式的坏死。了解对大脑辐射后调节细胞死亡途径的贡献可能导致针对早期预防或逆转治疗诱导的后遗症的靶向药理学干预措施。放射坏死的改善可能会扩大放射治疗的治疗窗进一步升级，最终导致改善的临床结果。

Debabrata Das博士。

奥德赛研究员(2020 - 2029)
部门的遗传学
资助:金佰利-克拉克基金会

KRAS/ erk介导的RbAp46和表观基因组的调控
虽然癌症主要被认为是遗传障碍，但近年来突出了全球表观遗传异常在介导癌症进展方面的贡献。调节表观遗传变化的机制范围从组蛋白修饰到DNA和RNA甲基化模式，其改变外观蛋白酶和外延转录组。然而，小鼠模型随着表观遗传调节剂的变化仅在致癌或肿瘤抑制突变的背景下携带肿瘤，表明表观遗传调节剂的变化可以与致癌/肿瘤抑制信号传导协同。尽管表观遗传调节剂在癌症进展中的出现作用，但致癌信号和表观遗传重塑剂之间的直接连接尚未得到阐明。
致癌KRAS驱动30-90%的肺癌、结肠癌和胰腺癌，然而KRAS的临床抑制剂和潜在的耐药机制仍不明确。KRAS主要通过保守的激酶级联来传递信号，导致细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase, ERK)的磷酸化和激活，而ERK又反过来调节各种下游底物来执行不同的细胞反应，包括增殖、分化和存活。虽然不适当的ERK激活似乎是多种组织特异性癌症发展的原因，但最直接参与疾病病因学的分子是KRAS/ERK执行其命令的底物。因此，为了更清楚地了解这些疾病的分子基础，并满足新的治疗策略的关键需求，识别这些ERK底物，并分析它们在正常和疾病状态下的功能的遗传和分子基础是很重要的。
这一提议的重点是视网膜母细胞瘤相关蛋白(RbAp46)，一种组蛋白伴侣。我们发现RbAp46是KRAS/ERK信号的底物。这是令人兴奋的，因为在任何系统中，这是表观遗传重塑和KRAS/ERK信号之间的第一个直接联系。本项目的目标是在体内剖析这种关系，并确定导致kras介导的表观基因组调控的遗传和分子机制。

Fernanda G. Kugeratski，博士。

奥德赛研究员(2020 - 2023)
癌症生物学系
支持：Theodore N.科学成就法

工程外泌体参与抗肿瘤免疫反应

外泌体是由细胞释放到周围组织和体液中的直径的40至150nm的膜质纳米颗粒。它们含有生物活性货物，例如核酸，蛋白质，脂质和代谢物。外泌体是局部和系统性的细胞间通信的关键介质。由于它们的生物相容性，长循环的半衰期和修饰的扫抚，外泌体已经成为有前途的治疗车辆。我们的目的是设计能够在T细胞上吸收免疫刺激信号的外来体。为此，我们设计了外泌体，其具有高表面积的免疫刺激蛋白。我们确认了在工程化外壳表面的感兴趣蛋白质的富集。此外，我们的初步发现表明，工程化纳米颗粒增强了T细胞活化，增殖和细胞因子的产量，并在体内延迟肿瘤生长。我们的研究结果表明，外来体可以治疗，以引发抗肿瘤免疫应答，并具有癌症治疗的平移潜力。

阿森尼裕祖林，博士。

奥德赛研究员(2020 - 2023)
分子和细胞肿瘤科
支持：Theodore N.科学成就法

抑制CDKS可作为治疗乳腺癌脑转移的潜在策略

Yuzhalin博士提出，CDK5激活促进乳腺癌脑转移的假设是通过促进细胞在大脑中的适应/生长和触发免疫抑制机制来实现的。他建议，fda批准的现有商业可用的CDK5抑制剂可能成为乳腺癌脑转移患者的新疗法。本项目的具体目标是:(1)确定CDK5在小鼠自发脑转移模型和免疫小鼠实验性脑转移模型中的脑转移促进作用;(ii)探讨cdk5增强脑转移的深层机制;(iii)在临床前研究中评估靶向CDK5治疗脑转移瘤的潜力。

Ronja Anugwom博士。

Odyssey Fellow（2018-2021）
实验辐射肿瘤科
支持：Theodore N.科学成就法

确定h2ax独立的DNA损伤反应途径
细胞对DNA损伤的反应是由一个信号级联网络控制的，它不仅决定了细胞的存活，而且有助于维持基因组完整性和肿瘤抑制。目前的教条是，一个关键的DNA损伤反应因子，组蛋白变体H2AX，位于这些信号级联的顶端。然而，令人惊讶的是，即使没有H2AX, DNA损伤反应仍然会发生。在之前的研究中，我们发现MRE11/NBS1/RAD50 (MRN)复合物在H2AX缺失的情况下负责信号蛋白和修复蛋白的募集。值得注意的是，H2AX和NBS1的下调均导致下游DNA损伤响应蛋白募集受损。此外，CRISPR/Cas9技术对H2AX-和nbs1 -依赖的DNA损伤响应途径的联合损伤是致命的。这使我们得出结论，DNA损伤反应信号网络涉及冗余的H2AX-和nbs1 -依赖通路。
本项目旨在研究尚不清楚的H2AX独立的DNA损伤反应机制，以及H2AX-和nbs1依赖通路之间的相互作用。我们将描述nbs1依赖的DNA损伤信号转导，研究其对h2ax依赖途径的影响及其相互作用，并探讨这两个途径如何确保下游信号、DNA修复、基因组稳定、细胞周期控制和细胞存活。解剖复杂的DNA损伤反应网络的细节不仅将阐明DNA损伤后细胞如何存活，而且还将揭示癌症治疗的新靶点。更具体地说，这项研究将阐明冗余途径是如何运作的，以及如何在癌症治疗中利用合成致死率。

Youmna Atieh，Ph.D.

Odyssey Fellow（2018-2021）
部门的遗传学
支持单位:休斯顿科学成就基金会

基底细胞挤压在肿瘤转移中的作用
在转移过程中，癌细胞侵入底层间质向血管转移。然而，目前还不清楚癌细胞是如何穿透它们所在的基底膜而逃离原发部位的。一个新兴的概念是癌细胞通过一个叫做细胞挤压的过程到达底层组织。
在稳态中，挤压是一个过程，上皮细胞被移除，以维持最佳的屏障功能。由于细胞从顶端挤压到腔内，它们最终会因细胞间失去接触而死亡;然而，致癌突变从基底转移细胞挤出，使上皮细胞有可能覆盖anoikis并侵入间质。
该项目旨在鉴定具有上调的存活信号的基本挤出细胞可能会引发癌症入侵。初步数据表明，电池可以作为单一和集体簇挤出，然而，仍然未知两种模式中的哪一个更有利，对生存和侵袭更有利。我们还将测试假设，即上皮细胞在顶端挤出上的上皮细胞驱动基底突变以验证基底挤出是癌细胞用于侵入底层组织的机制。最后，作为一项长期项目，我们将评估挤出后癌癌细胞与免疫细胞的合作，以及这种合作如何有助于转移扩散。
总之，我们认为基底细胞挤压提供了一种新的机制，使细胞离开上皮并开始侵袭周围组织。

蜀张，博士。

Odyssey Fellow（2018-2021）
癌症成像
支持单位:科克雷尔基金会科学成就奖

临床CEST MRI采集及分析方法的发展癌症成像

当我们运动时，当我们的代谢活性肌肉产生额外的乳酸时，我们“感觉烧伤”。侵袭性肿瘤也非常活跃，并使用非常相似的代谢产生额外的乳酸。因此，测量组织中的酸水平可以有助于鉴定侵袭性肿瘤。此外，慢肿瘤代谢的疗法可以降低肿瘤中的酸水平。在启动治疗后不久即将测量酸水平可用于测量肿瘤对治疗的早期反应。
我们的研188bet体育网址究计划开发了非侵入性成像方法，测量肿瘤中的酸水平。我们使用化学交换饱和传递磁共振成像（CEST MRI）来评估氢原子在水分子和体内其他分子之间移动的速率，例如蛋白质。高酸水平减缓氢原子的这种运动，从而可以使用运动率来测量肿瘤中的酸含量。我们利用我们的CEST MRI方法测量人类癌症许多小动物模型中的酸含量，我们已经在癌症患者中培养了癌症患者的测量。
在该项目中，我们将进一步改善我们的CEST MRI收购和分析方法在癌症成像中心更有用。我们将扩展我们目前的成像方法来评估大3D组织体积，以确保评估整个肿瘤。我们将开发具有非常快速的成像速度的方法，以提高患者的舒适性和临床吞吐量。我们之前的开创性改进，消除了由脂肪组织（脂肪）引起的CEST MRI中的并发症，我们将纳入我们的新方法的改进。我们将进一步开发我们的图像分析，这些图像分析使用数据分析和人工智能方法，这是前进技术被视为医学成像的未来方向。为了证明我们对癌症成像的潜在影响，我们的项目将专注于胶质母细胞瘤，肺癌和乳腺癌。胶质母细胞瘤研究的目的是区分肿瘤复发，其具有由具有低酸含量的炎症引起的假冒竞争的高酸含量。肺癌研究的目标是将肿瘤与具有低酸含量低的肺部感染分化。乳腺癌研究的目的是将酸性肿瘤与非癌性，非酸性病变分化。我们预期这些研究中的肿瘤检测，基于肿瘤与非癌变病变之间的大pH差异，具有> 90％的特异性。 As a longer-term goal, we plan to use CEST MRI to monitor the early response to therapies for many types of solid tumors.