第二代抑制剂可能会改变FLT3-positive急性髓系白血病(aml)患者的预后

FLT3基因帮助干细胞成熟红细胞,白细胞和血小板的过程称为分化。基因也有助于控制细胞的数量。

但如果干细胞停止发展,基因变异。“大量的这些低分化细胞可以过渡到严重白血病说,“海军戴夫,医学博士

30%到35%的患者急性髓系白血病(AML)FLT3基因突变。虽然最常见的突变与AML,也更难以治疗。

“患者FLT3突变通常初始治疗反应良好,但他们很快复发和生存,差”大卫说。大约20年前首次发现以来,高危疾病的突变是一个标志,更有可能复发。

FLT3-positive AML在年轻患者更常见

大约60%的急性骨髓性白血病患者超过65岁。但当这种类型的白血病发生在人口较年轻,FLT3突变率高趋势。

“有趣的是,FLT3突变发现近40%的新诊断的AML患者年轻,但只有约15%至18%的AML患者年龄超过65岁的一个新的诊断,”大卫说。

AML也是一个积极的疾病,但FLT3突变进一步放大。“患者FLT3突变往往有很高的白细胞计数,器官浸润,肝酶异常和数量非常高的低分化细胞在骨髓中,”大卫说。“这是一个最紧急的诊断白血病。”

测试FLT3基因突变

FLT3突变通常是诊断两种方式中的一种。一个方法是通过下一代测序,确定异常DNA。“在MD安德森感兴趣的,我们观察81个基因在AML最常见,”大卫说。结果在4到6天内是可用的。

在某些情况下,聚合酶链反应(PCR)也使用。这提供了一个更快的方法识别突变,这很重要,因为FLT3-positive AML如此咄咄逼人。

“我们可以做一个PCR测试专门为已知的断点FLT3突变,”大卫说。”,我们的优势是重要的预后信息在24至48小时内帮助决定治疗。”

FLT3突变可以获得和丢失

FLT3突变并不是遗传的。也不认为创始人AML的突变,如NPM1, IDH和IDH2。“创始者突变燃料AML的早期发展,然后如FLT3突变是第二个打击或司机突变,将细胞上场了,”大卫说。

突变也是动态的,因为它可以获得或丢失。戴夫说20%至25%的患者与突变进入初始治疗后缓解,但突变不是检测复发。关于15%至20%的患者那些没有突变在早期诊断上看到它复发。

“这是临床上重要的治疗FLT3抑制剂,”大卫说。“我们总是检查每个复发,因为它可能出现的突变或种植,它可以通道时没有。”

第二代FLT3抑制剂+ cladribine改善年轻患者的反应

从历史上看,新诊断的患者FLT3-positive AML强化治疗化疗方案的蒽环霉素和阿糖胞苷。这是通常被称为7 + 3由于用量计划。后临床试验显示,FLT3抑制剂midostaurin改善生存,这是添加到标准的治疗方法。

188bet体育网址研究人员MD安德森正在探索第二代FLT3抑制剂,如gilteritinib quizartinib,作为初始治疗的一部分。“在实验室和在诊所,发现了第二代FLT3抑制剂更强大,”大卫说。

他们也调查是否有可能改善的支柱7 + 3通过增加剂量的药物阿糖胞苷或通过添加第三,cladribine。”这两种干预独立显示提高响应率和生存,”大卫说。他引用添加cladribine 7 + 3导致更高的响应率和更耐用的反应,尤其是在FLT3-mutated AML患者初始治疗。

下一个目标是延长缓解期的长度,这可以通过分子监控测试,最终得到更多的病人有资格获得干细胞移植在一个很深的缓解。使用这种方法,大卫说他现在看到的五年存活率接近60%到65%。这类似于患者不要携带FLT3突变。

“我们发现FLT3突变可能不再对预后有一定的负面影响,因为更好的第二代抑制剂,cladribine和高剂量阿糖胞苷和干细胞移植,”大卫说。

治疗老年FLT3-positive AML患者

老年患者更复杂病史往往不适合密集化疗。在2020年,188bet体育网址考特尼DiNardo领导的研究,医学博士,建立了阿扎胞苷和venetoclax作为标准治疗老年患者不适合使用密集化疗。然而,病人携带FLT3突变有缓解率为65%,与生存延长只有11个半月。“我们想要更好的为这些病人,所以我们决定评估第二代FLT3抑制剂添加到venetoclax骨干,”大卫说。

在2021年美国血液学会年会(灰),大卫将会呈现数据的组合venetoclax和gilteritinib FLT3-positive AML患者复发或不回应之前AML疗法(摘要691年)。“我们看到几乎75%到80%的反应率有两个或三个复发的患者AML疗法之前,”大卫说。目前的标准治疗是gilteritinib独自一个缓解率为45%。“我们几乎翻倍,在这种组合,我们能够提供安全,”大卫说。组合也导致分子间隙率高,意义变异本身不是可检测治疗后。

更多的FLT3-positive AML gilteritinib组合可能导致chemotherapy-free方案

成功与venetoclax + gilteritinib促使研究两个组合现在搬到初始治疗老年FLT3-positive AML患者。早期结果被视为2021年灰会议。尼古拉斯短,医学博士,阿扎胞苷的结合将会呈现数据,venetoclax和gilteritinib (摘要696年),穆萨Yilmaz,医学博士,将decitabine呈现数据,venetoclax和quizartinib (摘要370年)。

”研究的数字小,时间还早,但是我们看到非常强大和深度反应在前线的三重组合,”大卫说。到目前为止,这些研究表明大约70%的患者达到一个真正的完全缓解,意义完整的细胞计数恢复。真正的缓解率与阿扎胞苷和venetoclax已经接近40%。

“这是令人兴奋的,因为我们几乎翻一番真正的完全缓解,历来密切跟踪总体存活率,”大卫说。

如果继续成功,戴夫希望这些三联体方案FLT3-positive AML可能让一些病人机会避免密集化疗同时还具有良好的结果:“设想,如果我们继续看到这种初始有效活动维护。”

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