端粒缺陷如何引起炎症性疾病

我们细胞中的所有DNA都被组织成称为染色体的复杂结构，由缠绕在许多蛋白质上的遗传物质组成。染色体的结构有助于浓缩和保护DNA。每条染色体的两端都有一长串重复的DNA序列，称为端粒。

“端粒是一种帽状结构，可以保护我们基因组的完整性，”博士后研究员Deepavali Chakravarti博士说，“我们的染色体非常容易受到损害，而端粒提供了重要的保护，可以防止损害和保持染色体的完整性。”

Chakravarti把这比作两端有塞子的开口管。试管中含有非常珍贵的物质——我们的DNA——而端粒对保持系统完整至关重要。因此，当端粒丢失或变得太短时，可能会对健康产生重大影响。

在实验室工作罗恩·耶切诺，M.D.Chakravarti最近发现了端粒功能障碍是如何导致细胞数量增加的炎症在肠内，可能导致炎症性肠病和结肠直肠癌。他们的研究发188bet体育网址表在自然通信。

保持端粒长度对于健康至关重要

每次细胞分裂时，一小部分端粒DNA通常都会丢失。因此，当我们年龄的年龄时，端粒均变短。存在有机制来保存端粒长度，包括一组称为“避难所复合物”的蛋白质，该蛋白质是帽结构的一部分。

庇护蛋白或其他相关基因中的遗传突变可导致过早的端粒缩短和各种称为端粒化的健康状况。

这组罕见的疾病包括一种致任何骨髓畸形的骨髓衰竭，称为Dyskeratosis Congenita，以及促进的贫血，特发性肺纤维化和肝纤维化。

Chakravarti说:“通过对患者的突变进行测序，发现所有这些疾病都与端粒功能障碍有关。”“所有这些疾病的共同特征是组织老化增加的迹象，与端粒长度缩短有关。”

炎症性疾病也常与端粒功能障碍有关，如肾纤维化、肝硬化和炎症性肠病。这些情况中有许多会增加个人患癌症的风险。不是所有的都有相关的基因突变，但它们都显示端粒缩短是这种疾病的一个标志。

发现端粒和炎症之间的联系

Chakravarti解释说，端粒功能障碍和炎症之间长期存在关联，但之前并不清楚两者之间是否存在直接关系。为了回答这个长期存在的问题，她研究了小肠细胞中端粒功能紊乱的老鼠。

不出所料，这些小鼠的端粒变短，肠道炎症增加。然而，恢复端粒功能在基因上逆转了这两种情况。这表明炎症是由端粒的破坏引起的。

通过他们的研究，Chakra188bet体育网址varti和她的同事在端粒缺陷儿童患者的样本中观察到了类似的胃肠道炎症。在年轻患者中看到这种程度的炎症进一步表明端粒破坏是原因。

研究小组188bet体育网址继续研究这一过程背后的精确分子机制。就像细胞多米诺骨牌效应一样，端粒功能障碍导致ATM蛋白的激活。这反过来又导致了一种名为YAP1的蛋白质的激活，它控制着前IL-18的表达，前IL-18是炎症信号IL-18的“不成熟”形式。Pro-IL-18被Caspase-1加工成IL-18，并继续刺激炎症和招募免疫细胞。

对炎症的治疗

了解端粒功能障碍驱动炎症的方式提供了许多可能的治疗靶标，以治疗由端粒缺陷引起的炎症性疾病。事实上，研究人员表明，阻断188bet体育网址ATM，YAP1或Caspase-1可以从本研究中降低小鼠中的炎症。

然而，这是一个复杂的过程，其中许多其他途径尚未被发现。

“本文是第一次演示如何激发功能障碍激活炎症，”Chakravarti说。“但是，我们发现的只是冰山一角。端粒功能障碍可能激活几个因素，反过来刺激了许多其他途径。“

例如，在炎症和肠道微生物组是生活在我们肠胃系统中的细菌。在端粒功能障碍的相同小鼠模型中，抗生素治疗也能够减少肠道炎症。

尽管还需要做很多工作来更好地理解这一过程，但这些发现为未来探索端粒缺陷引起的炎症性疾病的预防或治疗策略提供了一个起点。

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